大剂量难溶性药物苯扎贝特渗透泵控释制剂的研究

论文摘要

本文以大剂量难溶性药物苯扎贝特（bezafibrate）为模型药物,利用碳酸氢钠与主药反应成盐,提高溶解度的同时产生二氧化碳气体促进药物释放的原理,选用碳酸氢钠（NaHCO3）、海藻酸钠（SA）、乳糖等作为片芯的主要辅料,制备了苯扎贝特泡腾型渗透泵控释异形片。从片芯处方、包衣膜组成和体外释放条件等几个方面考察了对药物释放行为的影响。在单因素试验的基础上,采用星点设计-效应面法优化处方,按最优处方制备的苯扎贝特泡腾型渗透泵控释片能维持6h恒速释放,零级释放特征显著,批间重现性良好。在进行初步稳定性考察中发现,自制渗透泵控释片除对高湿条件较为敏感外,在其它影响因素条件下均很稳定。本研究还在传统型渗透泵控释片研究的基础上,将多种渗透泵控释片的释药理论融合,创新性地研制了以增加碱性物质改善片芯微环境和以高分子作为载体相结合的双面打孔双层含药苯扎贝特渗透泵控释片,该制剂第一层主要由辅料碳酸钠、十二烷基硫酸钠、氯化钠组成,第二层主要由聚氧乙烯、氯化钠组成,可维持12h恒速释放。在对各种影响释药因素考察的基础上采用正交试验设计优化处方,制成的新型苯扎贝特双层渗透泵片体外释药零级特征明显（r=0.9968）。本研究分别以市售普通片、缓释片为对照,对苯扎贝特泡腾型渗透泵控释异形片进行了Beagle犬体内药物动力学研究。采用三周期三交叉实验设计,以高效液相色谱法对6只健康Beagle犬体内血药浓度进行测定。苯扎贝特普通片、缓释片及自制苯扎贝特泡腾型渗透泵控释片的AUC0-∞分别为（334.50±26.14）、（319.32±21.80）和（321.49±22.62）μg·h·mL-1;Tmax分别为（1.33±0.41）、（3.50±0.45）和（3.58±0.49）h;Cmax分别为（79.91±7.33）、（51.24±5.47）和（51.01±6.08）μg·mL-1,自制片与普通片、缓释片的相对生物利用度分别为96.1%、100.7%。生物等效性分析结果表明自制泡腾型渗透泵控释片与两者分别生物等效,采用反卷积分法进行体内外相关性判定的结果表明其具有良好的体内外相关性。（r=0.9126）。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 1.渗透泵制剂的研究概况
• 2.苯扎贝特的性质特点
• 3.立题依据
• 4.研究内容
• 第一章 制剂处方前研究
• 1 仪器与试药
• 2 苯扎贝特溶解度的测定
• 2.1 吸收波长的选择
• 2.2 标准曲线的绘制
• 2.3 在不同介质中溶解度的测定
• 3 苯扎贝特体外分析方法的建立
• 3.1 含量测定方法的建立
• 3.2 释放度测定方法的建立
• 4 释放度数据分析方法
• 5 讨论
• 6 本章小结
• 第二章 苯扎贝特泡腾型渗透泵控释异形片的研究
• 1 仪器与试药
• 2 苯扎贝特泡腾型渗透泵控释异形片处方及工艺的研究
• 2.1 制备工艺及工艺流程图
• 2.2 单因素考察
• 3 星点设计-效应面法优化处方
• 3.1 实验设计
• 3.2 模型拟合、处方优化及预测
• 3.3 优化处方的验证
• 4 苯扎贝特泡腾型渗透泵控释异形片初步稳定性考察
• 5 讨论
• 6 本章小结
• 第三章 苯扎贝特泡腾型渗透泵控释异形片Beagle犬体内药动学研究
• 1 仪器与试药
• 2 溶液的配制
• 3 体内分析方法的建立
• 3.1 色谱条件
• 3.2 血浆样品的处理
• 3.3 方法学考察
• 4 Beagle犬体内药物动力学研究
• 4.1 实验对象
• 4.2 实验设计及采血
• 4.3 血药浓度测定结果
• 4.4 药物动力学参数及计算
• 4.5 生物等效性评价
• 4.6 体内外相关性评价
• 5 讨论
• 6 本章小结
• 第四章 双面打孔双层含药苯扎贝特渗透泵控释片的研究
• 1 仪器与试药
• 2 传统型苯扎贝特渗透泵控释片的研究
• 2.1 初级渗透泵控释片的研究
• 2.2 推拉式渗透泵控释片的研究
• 2.3 单层高分子渗透泵控释片的研究
• 3 新型苯扎贝特双层渗透泵控释片处方及工艺的研究
• 3.1 制备工艺及工艺流程图
• 3.2 单因素考察
• 3.3 处方的优化筛选
• 4 讨论
• 5 本章小结
• 全文结论
• 参考文献
• 致谢
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