论文摘要
原发性肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是一种复杂性疾病,遗传和环境因素在其发病中均起重要作用。本研究采用病例对照研究设计,应用聚合酶链反应（Polymorphism Chain Reaction, PCR）-限制性片段长度多态性（Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP）等分子生物学技术,在华东汉族人群中探讨存活素（survivin）及环氧合酶-2（COX-2）基因多态性与HCC的关联,并综合分析survivin、COX-2基因及环境因素之间的交互作用。此外,本研究还评价了相关基因多态性在HCC早期诊断中的价值。结果如下：一、基因单位点多态性与原发性肝细胞癌的关联研究1. Survivin基因rs8073069、rs9904341、rs1042489位点基因型及等位基因频率在病例组与对照组间均无统计学差异（P值均大于0.05）,多因素Logistic回归未发现此三个位点多态性与HCC有关。2.单因素分析显示,在隐性遗传模式下,COX-2基因rs689466位点基因型分布在病例和对照组间有统计学差异（χ2=5.456,P=0.019）,以AA/AG基因型为参照,具有GG基因型者,其HCC的发病风险降低（OR=0.55,95%CI：0.34-0.91）；该位点A与G等位基因频率在两组间有统计学差异（χ2=4.642,P=0.031）,病例组中G等位基因频率低于对照组（42.13% vs 50%）,提示G等位基因可能降低HCC的易感性（OR=0.73,95%CI：0.55-0.97）。3.单因素分析显示,在隐性遗传模式下,COX-2基因rs20417位点的基因型分布在病例和对照组间有统计学差异（χ2=5.441,P=0.020）,以CC/CG基因型为参照,具有GG基因型者,其HCC的发病风险降低（OR=0.45,95%CI:0.23-0.89）；该位点C与G等位基因频率在两组间有统计学差异（χ2=5.134,P=0.023）,病例组中G等位基因频率低于对照组（92.70% vs 96.43%）,提示G等位基因可能降低HCC的易感性（OR=0.47,95%CI：0.24-0.92）。4.多因素Logistic回归分析显示,调整年龄、性别、饮酒等因素的影响后,在相加和隐性遗传模式下,COX-2基因rs689466A/G多态性与HCC的发病有关,以AA或AA/AG基因型为参照,具有GG基因型者,其HCC的发病风险降低,OR值分别为0.54（95%CI：0.30-0.97）和0.57（95%CI：0.34-0.94）；调整年龄、性别、饮酒等因素的影响后,在隐性遗传模式下,COX-2基因rs20417C/G多态性与HCC的发病有关,以CC/CG基因型为参照,具有GG基因型者,其HCC的发病风险降低（OR=0.43,95%CI：0.22-0.86）。二、基因单倍型与原发性肝细胞癌的关联研究1.连锁不平衡检验显示,survivin基因rs8073069与rs9904341、rs8073069与rs1042489、rs1042489与rs9904341位点间D’值分别为0.916、0.945、0.189,r2分别为0.288、0.425、0.026；COX-2基因rs689466与rs20417位点间D’值为0.717,r2为0.025。经检验survivin基因这三个位点存在不完全连锁不平衡（χ2分别为148.267、216.739、8.796,P值均小于0.05）；COX-2基因两个位点也存在不完全连锁不平衡（χ2=11.961,P<0.05）。2.采用HAPSTAT 3.1软件在不同遗传模式下探讨survivin基因rs8073069C/G、rs9904341C/G、rs1042489C/T位点等位基因组成的单倍型与HCC的关联。结果显示,隐性遗传模式下的回归模型为最优模型（AIC值最小）,在该遗传模式下,以不具有G-C-T单倍型为参照,具有G-C-T单倍型者,其HCC的发病风险降低,OR=0.46,95%CI：0.24-0.90（P=0.023）。3.采用HAPSTAT 3.1软件在不同遗传模式下探讨COX-2基因rs689466A/G和rs20417C/G位点等位基因组成的单倍型与HCC的关联。结果显示,相加遗传模式下的回归模型为最优模型（AIC值最小）,在该遗传模式下,以不具有G-G单倍型为参照,具有G-G单倍型者,其HCC的发病风险降低,OR=0.45,95%CI：0.22-0.90（P=0.024）。4.采用HAPSTAT 3.1软件探讨单倍型-单倍型及单倍型-环境因素交互作用。结果显示,不同遗传模式下均未发现单倍型-单倍型或单倍型-环境交互作用。三、原发性肝细胞癌的基因-基因及基因-环境交互作用研究1.对数线性模型分析显示,在相加遗传模式下,survivin基因rs8073069位点GG基因型与COX-2基因rs689466位点AG基因型存在交互作用（（αβ）XY=-2.240,P=0.035）；rs8073069位点CG基因型与rs689466位点AG基因型存在交互作用（（αβ）XY=-2.175,P=0.044）；survivin基因rs8073069位点GG基因型与乙肝史存在交互作用（（αγ）XZ=-1.145,P=0.040）。在显性遗传模式下,survivin基因rs8073069位点CG/GG基因型与COX-2基因rs689466位点AG/GG基因型存在交互作用（（αβ）XY=-2.124,P=0.042）.在隐性遗传模式下,survivin基因rs8073069位点GG基因型与乙肝史存在交互作用（（αγ）XZ=-0.608,P=0.049）。2.对survivin基因rs8073069位点与COX-2基因rs689466位点的交互作用进行Logistic回归模型拟合。在相加遗传模式下,rs8073069位点CG基因型与rs689466位点AG基因型存在交互作用（β=-3.679,P=0.005）；rs8073069位点CG基因型与rs689466位点GG基因型存在交互作用（β-3.359,P=0.010）；rs8073069位点GG基因型与rs689466位点AG基因型存在交互作用（户-3.132,P=0.030）。在显性遗传模式下,rs8073069位点CG/GG基因型与rs689466位点AG/GG基因型存在交互作用（β=-3.166,P=0.009）。隐性模式下未发现统计学意义的交互作用。上述显性遗传模式最佳。3.对survivin基因rs1042489位点与COX-2基因rs689466位点的交互作用进行Logistic回归模型拟合,仅在相加遗传模式下发现rs1042489位点TT基因型与rs689466位点AG基因型存在交互作用（β=-1.794,P=0.036）,显性及隐性遗传模式下均未发现有统计学意义的交互项,而隐性遗传模式最佳。四、评价基因多态性在原发性肝细胞癌早期诊断中的价值值1.COX-2基因rs689466位点单独应用时,灵敏度为54.49%、特异度为58.67%、约登指数为13.16%。ROC曲线下面积为0.583,95%CI（0.525-0.641）,与0.5相比差异有统计学意义（P=0.005）。2.COX-2基因rs20417位点单独应用时,灵敏度为21.91%、特异度为88.78%、约登指数为10.69%。ROC曲线下面积为0.557,95%CI（0.498-0.615）,与0.5相比差异无统计学意义（P=0.058）。3.COX-2基因rs689466和rs20417位点联合应用时,灵敏度为42.13%、特异度为71.43%、约登指数为13.56%。ROC曲线下面积为0.605,95%CI（0.548-0.662）,与0.5相比差异有统计学意义（P<0.001）,与rs20417位点相比有统计学差异（P=0.019）,但与rs689466位点相比无统计学差异（P=0.159）。4.COX-2基因rs689466、rs20417位点及环境因素联合评价时,灵敏度为79.21%、特异度为93.88%、约登指数为73.09%。ROC曲线下面积为0.908,95%CI（0.876-0.941）,与0.5相比差异有统计学意义（P<0.001）,且明显高于两位点单独或联合应用（P<0.001）。
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