论文摘要
背景与目的糖尿病肾病（Diabetic nephropathy,DN）是引起终末期肾病（End stagerenal disease,ESRD）主要原因之一。新近研究表明,DN发病机制除血液动力学异常与代谢紊乱外,炎症可能单独或作为上述机制的下游环节参与其发生、发展。蛋白尿既是DN肾小球损伤的标志,同时也是加速肾脏损害的重要因素。体内研究表明,免疫抑制剂麦考酚吗乙酯（Mycophenolate mofetil,MMF）可减轻糖尿病大鼠尿蛋白排泄率的增加,但对其机制未作进一步研究。新近研究证实肾小球足细胞损伤是DN蛋白尿的产生和发展的关键因素,而足细胞裂孔隔膜（slit diaphragm,SD）相关蛋白如Nephrin与Podocin在维持肾小球滤过屏障结构与功能完整性中发挥重要作用。体外研究发现,巨噬细胞及其分泌的炎症因子可以下调Nephrin基因启动子的活性与蛋白的表达,提示炎症在足细胞损伤过程中起重要作用。本研究以Nephrin和Podocin为切入点,进一步研究MMF是否可通过减轻糖尿病大鼠足细胞损伤来降低尿白蛋白排泄率,并探讨其可能机制。方法建立链脲佐菌素（Streptozotocin,STZ）诱导的单侧肾切除大鼠糖尿病模型,将模型大鼠随机分成糖尿病组（DM组）与MMF给药组(DM+MMF组,10 mg·kg-1·d-1灌胃给药),另设对照组（C组）,每组10只。8周末观察大鼠相对肾重（relative kidney weight,RKW）、血糖（blood glucose,BG）、24h尿白蛋白排泄率（albumin excretion rate,AER）变化,并行肾组织病理形态学分析,通过免疫组化方法检测肾组织ED-1表达,应用Western印迹检测肾组织Nephrin、Podocin、白细胞介素-1（interleukin-1,IL-1）与肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）蛋白表达。结果1.各组大鼠一般指标变化:DM组血糖明显高于C组（P＜0.01）,DM+MMF组血糖与DM组相比无明显差异（P＞0.05）。DM组大鼠相对肾重高于C组（p＜0.01）,DM+MMF组大鼠相对肾重低于DM组（p＜0.05）。DM组24h尿AER明显高于C组（p＜0.01）.DM+MMF组大鼠24h尿AER明显低于DM组（p＜0.05）。2.肾组织病理形态学变化:DM组肾小球平均面积（glomerular area,AG）、肾小球系膜区面积（mesangialarea,AM）、肾小球平均容量（glomerular volume,VG）明显高于C组（p＜0.05,0.01）,提示本模型大鼠已出现肾小球肥大与系膜区增宽;DM+MMF组大鼠AG、AM、VG明显低于DM组（p＜0.05）。3.各组大鼠肾小球ED-1阳性细胞数变化:C组肾小球仅有少许ED-1阳性细胞浸润,DM组肾小球ED-1阳性细胞浸润明显高于C组（3.90±0.88/gcs比0.70±0.48/gcs,p＜0.01）;DM+MMF组肾小球ED-1阳性细胞浸润明显低于DM组（1.60±0.52/gcs比3.90±0.88/gcs,p＜0.05）。4.各组大鼠肾组织Nephrin与Podocin蛋白表达变化:DM组肾组织Nephrin与Podocin蛋白表达较C组分别下降80.2%与65.1%（P＜0.01）;MMF给药8周后,DM大鼠肾组织降低的Nephrin和Podocin蛋白表达分别被恢复了63.7%与65.6%（P＜0.01）。5.各组大鼠肾组织IL-1与TNF-a蛋白表达变化:DM组肾组织IL-1与TNF-α蛋白表达较C组分别增加2.8倍与3.8倍（P＜0.01）;MMF给药8周后,DM大鼠肾组织增高的IL-1和TNF-α蛋白表达分别下降73.6%与70.0%（P＜0.01）。结论MMF可能通过部分恢复糖尿病大鼠足细胞相关蛋白Nephrin和Podocin表达缓解尿白蛋白排泄率,其机制可能与其抑制巨噬细胞浸润,下调IL-1与TNF-α蛋白表达等抗炎作用有关。
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