σ受体显像剂构效关系的研究

论文摘要

Simga（σ）受体广泛分布在中枢神经系统、内分泌系统、免疫系统和很多肿瘤中。σ受体与细胞功能、体内生物过程以及CNS许多神经精神疾病有关。与σ1受体有高亲和力和选择性的放射性示踪剂可以作为早期诊断神经精神疾病灵敏的分子探针,与σ2受体有高亲和力和选择性的放射性示踪剂是优良的肿瘤显像剂。应用计算机辅助药物设计方法可大大降低药物研发的成本,加快药物设计和开发的速度。本论文旨在利用计算机辅助药物设计方法,研究σ受体配体的三维定量构效关系,探讨σ受体配体的相互作用模型,为设计新的、具有高亲和力和高选择性的σ1或σ2受体显像剂提供理论指导。具体工作如下:一、螺环哌啶类σ1受体配体的CoMFA和CoMSIA研究采用比较分子力场分析方法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析方法（CoMSIA）,探索了42个螺环哌啶类σ1受体配体不同的构象,以及质子化和非质子化形式的3D-QSAR,得到了8个3D-QSAR模型。设计了一系列18F和123I标记的该类σ1受体放射性示踪剂,并预测了其对σ1受体的亲和力。4个新合成的化合物的受体结合分析实验结果表明,新合成的化合物的抑制常数的负对数pKi值与预测值基本吻合。本文结果对设计新型的对σ1受体具有高亲和力和高选择性的分子探针具有指导意义。二、哌嗪类σ1受体配体的3D-QSAR研究采用比较分子力场分析方法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析方法（CoMSIA）,研究了27个哌嗪类σ1受体配体的3D-QSAR模型,根据CoMFA和CoMSIA模型的三维等势面图讨论了该类化合物的构效关系。三、氮杂二环类σ1和σ2受体配体的3D-QSAR研究氮杂二环类化合物对σ1受体和σ2受体都具有亲和力。通过对35个与σ1受体有亲和力的氮杂二环类化合物和38个与σ2受体有亲和力的氮杂二环类化合物进行比较分子力场分析方法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析方法（CoMSIA）的研究,比较了该类化合物作为σ1受体配体和σ2受体配体的3D-QSAR模型的差异,讨论了该类化合物不同的取代基对σ1和σ2受体亲和力的影响。研究结果对于设计高选择性的σ1或σ2受体配体具有指导意义。四、σ1受体配体和σ2受体配体药效团模型的建立与对比利用DISCO方法对9个不同结构的高亲和力的σ1受体配体和5个不同结构的高亲和力的σ2受体配体进行研究,分别建立σ1受体配体和σ2受体配体药效团模型。通过对σ1受体配体和σ2受体配体药效团的对比,找出了它们的异同点。本文结果为设计高选择性的σ1或σ2受体显像剂具有指导意义。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 1 文献综述
• 1.1 Simga（σ）受体简介
• 1.2 Simga（σ）受体的分布
• 1.3 Simga（σ）受体的的生理功能
• 1.4 Simga（σ）受体配体的种类
• 1.5 Simga（σ）受体配体作用模型
• 1.6 选题的目的和意义
• 2 理论研究方法
• 2.1 3D-QSAR
• 2.1.1 CoMFA 方法
• 2.1.2 CoMSIA 方法
• 2.1.3 CoMFA 和CoMSIA 描述符的计算
• 2.1.4 PLS 分析
• 2.2 药效团识别
• 2.2.1 Confort 构象搜索
• 2.2.2 DISCO
• 1受体配体CoMFA 和CoMSIA 的研究'>3 螺环哌啶类σ₁受体配体CoMFA 和CoMSIA 的研究
• 3.1 前言
• 3.2 研究方法
• 3.2.1 分子模拟
• 3.2.2 3D-QSAR 研究
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 分子模拟
• 3.3.2 分子叠合
• 3.3.3 3D-QSAR 模型
• 3.3.4 模型的验证
• 3.3.5 3D-QSAR 模型的图形化解释
• 3.3.6 本章小结
• 1受体配体的3D-QSAR 研究'>4 哌嗪类σ₁受体配体的3D-QSAR 研究
• 4.1 前言
• 4.2 理论研究方法
• 4.2.1 分子模拟
• 4.2.2 3D-QSAR
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 分子模拟
• 4.3.2 分子叠合
• 4.3.3 3D-QSAR 模型
• 4.3.4 模型的验证
• 4.3.5 3D-QSAR 模型的图形化解释
• 4.3.6 本章小结
• 5 氮杂二环类化合物的3D-QSAR 研究
• 5.1 前言
• 5.2 理论研究方法
• 5.2.1 分子模拟
• 5.2.2 3D-QSAR
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 分子叠合
• 5.3.2 3D-QSAR 模型
• 5.3.3 模型的验证
• 5.3.4 3D-QSAR 模型的图形化解释
• 5.3.5 本章小结
• 1受体配体与σ₂受体配体药效团模型的建立与对比'>6 σ₁受体配体与σ₂受体配体药效团模型的建立与对比
• 6.1 前言
• 6.2 研究方法
• 6.2.1 分子模拟
• 6.2.2 建立药物分子构象数据库
• 6.2.3 建立药效团模型
• 6.3 结果与讨论
• 1受体配体药效团模型'>6.3.1 σ₁受体配体药效团模型
• 2受体配体药效团模型'>6.3.2 σ₂受体配体药效团模型
• 1和σ₂受体配体药效团模型的比较'>6.3.3 σ₁和σ₂受体配体药效团模型的比较
• 6.4 本章小节
• 参考文献
• 硕士学习期间发表的论文目录
• 致谢