过程分析技术在两种中药注射液生产过程中的应用研究

论文摘要

目前,中药注射液的质量控制研究一般采用传统分析方法,对中间体及最终产品进行分析,很少对关键生产单元进行在线检测。这样势必造成质量检测的滞后性,无法提供科学、有效的信息及时对生产进行反馈控制,降低了批次间产品的均一性。以近红外光谱分析技术（Near-infrared Spectroscopy, NIRS）为核心的过程分析技术（Process Analytical Technology, PAT）,以其快速、准确、无损、无污染的独特优势,有望解决中药注射液生产过程缺乏质控的问题。本文以中药注射剂大品种华蟾素注射液和注射用灯盏花素为具体研究对象,应用先进适用的过程分析技术对原药材、提取、醇沉、纯化等多个工艺环节开展研究,以实现中药生产全过程质量检测,这对于推进中药现代化进程具有重大科学意义。本文主要内容包括：1.以华蟾素注射液原药材干蟾皮为研究对象,建立了同时测定蟾皮中5-羟色胺、蟾蜍噻咛、蟾毒灵、酯蟾毒配基、华蟾酥毒基以及蛋白质含量的NIRS多元校正模型。结果表明,所建方法操作简便,可以实现对蟾皮质量的快速判断。2.以华蟾素一次、二次水提过程为研究对象,采用NIRS结合不同化学计量学方法构建吲哚类生物碱的定量测定模型和提取终点判别。结果表明,可以准确反映提取过程中吲哚类生物碱含量变化,并能对提取终点进行快速判断。3.以华蟾素醇沉过程为研究对象,建立了NIR光谱与吲哚类生物碱之间定量模型,对醇沉过程中的质控指标进行含量和转移率的预测。结果表明,NIRS可用于醇沉过程的质量分析。4.以灯盏花素大孔树脂纯化过程为研究对象,使用MRS’快速检测洗脱过程中主成分浓度变化,同时在不同工艺条件下对模型稳健性进行考察。结果表明,NIRS可以用于大孔树脂纯化过程的快速分析。5.以灯盏花素抗溶剂结晶过程为研究对象,同时应用聚焦光束反射测量技术、颗粒录像显微镜技术和近红外光谱分析技术研究结晶弦数、弦长分布、大小形态和含量变化信息。上述联用技术为国际上首次在中药注射剂中应用。结果表明,所建方法提供了更全面的实时数据,对抗溶剂结晶过程有更深入了解。

论文目录

• 致谢
• 中文摘要
• Abstract
• 目次
• 1 绪论
• 1.1 中药注射剂
• 1.1.1 特点
• 1.1.2 质量控制研究现状
• 1.2 过程分析技术
• 1.2.1 定义
• 1.2.2 特点和意义
• 1.2.3 技术手段
• 1.2.3.1 近红外光谱分析技术
• 1.2.3.2 聚焦光束反射测量技术和颗粒显微摄像技术
• 1.3 过程分析技术在中药注射剂质量控制中的应用
• 1.3.1 原药材快速评价
• 1.3.2 提取过程快速检测
• 1.3.3 醇沉过程快速检测
• 1.3.4 纯化过程快速检测
• 1.3.5 注射液成品检测
• 1.4 本文研究内容和目标
• 2 近红外光谱分析技术在蟾皮药材多种有效成分的应用研究
• 2.1 引言
• 2.2 实验部分
• 2.2.1 仪器与试剂
• 2.2.2 近红外光谱采集
• 2.2.3 样品含量测定
• 2.2.3.1 5-羟色胺、蟾蜍噻咛、蟾毒灵、华蟾酥毒基、酯蟾毒配基的含量测定
• 2.2.3.2 蛋白质含量测定
• 2.2.4 数据处理方法和模型性能评价指标
• 2.3 结果与讨论
• 2.3.1 样品信息
• 2.3.2 光谱预处理
• 2.3.3 波段选择
• 2.3.4 多元定量模型建立
• 2.3.5 模型的预测
• 2.4 结论
• 3 近红外光谱分析技术在华蟾素注射液提取过程的应用研究
• 3.1 引言
• 3.2 实验部分
• 3.2.1 仪器与试剂
• 3.2.2 样品采集
• 3.2.3 近红外光谱采集
• 3.2.4 吲哚类生物碱（以5-羟色胺计）分析
• 3.2.5 数据处理方法和模型性能评价指标
• 3.3 结果与讨论
• 3.3.1 定量校正模型的建立
• 3.3.1.1 数据预处理和波段选择
• 3.3.1.2 异常样品剔除
• 3.3.1.3 定量模型建立
• 3.3.1.4 提取过程预测
• 3.3.2 提取终点快速判断
• 3.3.2.1 光谱预处理及波段选择
• 3.3.2.2 化学计量学方法
• 3.3.2.3 终点判断结果
• 3.4 结论
• 4 近红外光谱分析技术在华蟾素注射液醇沉过程的应用研究
• 4.1 引言
• 4.2 实验部分
• 4.2.1 仪器、试剂和样品
• 4.2.2 样品制备
• 4.2.3 样品含量和转移率的测定
• 4.2.3.1 5-羟色胺测定
• 4.2.3.2 转移率计算
• 4.2.4 近红外光谱采集
• 4.2.5 数据处理方法与模型性能评价
• 4.3 结果与讨论
• 4.3.1 异常样品的剔除
• 4.3.2 光谱预处理
• 4.3.3 波段选择
• 4.3.4 最佳主因子数确定
• 4.3.5 定量模型建立
• 4.3.6 醇沉过程预测
• 4.4 结论
• 5 近红外光谱分析技术在注射用灯盏花素大孔树脂纯化过程的应用研究
• 5.1 引言
• 5.2 实验部分
• 5.2.1 实验仪器与试剂
• 5.2.2 样品制备
• 5.2.2.1 树脂预处理
• 5.2.2.2 上样储备液制备
• 5.2.2.3 纯化过程样品制备
• 5.2.3 近红外光谱采集
• 5.2.4 样品含量测定
• 5.2.5 数据处理
• 5.3 结果与讨论
• 5.3.1 样品信息
• 5.3.2 校正集样品选择
• 5.3.3 异常样品的剔除
• 5.3.4 光谱预处理
• 5.3.5 波段选择
• 5.3.6 定量模型建立
• 5.3.7 纯化过程预测
• 5.3.8 模型稳健性验证
• 5.4 结论
• 6 NIRS-FBRM-PVM在注射用灯盏花素结晶过程的应用研究
• 6.1 引言
• 6.2 实验部分
• 6.2.1 仪器与试剂
• 6.2.2 抗溶剂结晶过程
• 6.2.3 FBRM和PVM数据采集
• 6.2.4 近红外光谱采集和处理
• 6.2.5 样品含量测定
• 6.3 结果与讨论
• 6.3.1 FBRM和PVM
• 6.3.1.2 FBRM信息
• 6.3.1.3 PVM图像
• 6.3.2 NIR光谱和PLS模型
• 6.3.2.1 含量信息
• 6.3.2.2 异常点剔除
• 6.3.2.3 波长选择
• 6.3.2.4 模型建立
• 6.3.3 在线过程监测
• 6.4 结论
• 7 总结和展望
• 7.1 总结
• 7.2 展望
• 参考文献
• 作者简历及在读期间所取得的科研成果