论文摘要
目的:卵巢癌是常见的妇科恶性肿瘤之一,迄今仍无完善的早期诊断方法和有效的治疗手段,已经成为威胁广大妇女生命和健康的主要疾病。目前卵巢癌的病因尚不明确,遗传和环境因素的共同作用导致卵巢癌的发生。环境致癌物或人体内的代谢产物攻击机体细胞可引起DNA损伤,当损伤得不到及时有效的修复,累积到一定程度将引起癌症的发生。DNA修复基因可以修复损伤DNA,保持遗传信息的完整性从而抑制癌症的发生。DNA双链断裂修复是人类最主要也是最重要的修复途径之一。XRCC2（X-ray repair cross complementing 2）基因是参与DNA双链断裂修复的重要基因,其单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）所导致修复能力的个体差异可能是决定肿瘤发病风险差异的重要因素。目前,国内外关于XRCC2基因多态性与各种肿瘤关系的研究较多,但与卵巢癌易感性的研究国内外少见报道。本研究旨在探讨DNA双链断裂修复基因XRCC2 C41657T和G4234C单核苷酸多态性与卵巢癌（ovarian cancer, OC）易感性的关系,从分子水平为卵巢癌的预测及诊治提供依据。方法:采用基于人群的病例-对照研究方法,收集220例卵巢肿瘤患者和244例健康对照个体的静脉抗凝血5ml,同时记录其病史、个人相关资料及临床分期,病理类型。以蛋白酶K消化—饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP）的方法检测XRCC2的多态性基因型。数据统计分析采用SPSS11.5版软件包（SPSS Company, Chicago, Illinois, USA）进行,采用双侧检验,P<0.05为有统计学意义。比较各位点基因型频率的观察值与预期值并进行卡方检验行Hardy-Weinberg平衡分析。病例组与对照组的基因型分布比较采用行×列表卡方检验。单体型频率及连锁不平衡分析采用EH软件和2LD软件（1.2 version,Rockefeller University,New York）。病例及对照组的年龄比较采用t检验,SNP基因型及等位基因型分布比较采用卡方检验。应用非条件Logistic回归模型计算经年龄调整后的相对风险度的比值比（odds ratio,OR）值及其95%可信区间（confidence interval, CI）。结果:1卵巢癌组和对照组的均衡性检验结果显示:健康对照组与病例组年龄、初潮年龄、孕次、产次构成无显著差异（P>0.05）,说明病例组与对照组具有良好的可比性。2健康对照组XRCC2基因C41657T和G4234C基因型频率的观察值均符合Hardy-Weinberg平衡（P>0.05）。3 XRCC2基因C41657T和G4234C多态位点基因型频率及等位基因频率在卵巢癌组与对照组中的比较3.1 XRCC2基因C41657T多态位点与卵巢癌发病关系:卵巢癌及对照组的C/C、C/T、T/T基因型频率分别为80.0%、19.1%、0.9%和81.6%、18.0%、0.4%,两组间基因型频率分布无显著性差异（P>0.05）。卵巢癌及对照组的C、T等位基因频率分别为89.55%、10.45%及90.57%、9.43%,两组比较无显著性差异（P>0.05）。以C/C基因型做参照,C/T和T/T基因型与其相比,不能增加卵巢癌的发病风险（经年龄校正OR值为1.106,95%CI为0.696～1.755）。3.2 XRCC2基因G4234C多态与卵巢癌发病关系卵巢癌及对照组的G/G、C/G、C/C基因型频率分别为73.2%、25.0%、1.8%和74.6%、23.0%、2.4%,两组间基因型频率分布无显著性差异（P>0.05）。卵巢癌及对照组的G、C等位基因频率分别为85.68%、14.32%及86.07%、13.93%,两组比较无显著性差异（P>0.05）。以G/G基因型做参照,C/G基因型和C/C基因型与其相比,不能增加卵巢癌的发病风险（经年龄校正OR值为1.076,95%CI为0.711～1.629）。4将卵巢癌组按照病理类型分为浆液性卵巢癌、粘液性卵巢癌、宫内膜样卵巢癌及低分化腺癌四组后,XRCC2 C41657T和G4234C的单核苷酸多态性分布与卵巢癌不同病理类型的关系4.1 XRCC2基因C41657T多态与卵巢癌不同病理类型发病风险的关联分析将XRCC2基因C41657T多态位点的基因型和等位基因型频率分布分别与正常对照组相比,且四种病理类型之间比较,未发现XRCC2基因C41657T多态位点基因型和等位基因型频率分布在各对照组中存在有显著性差异。4.2 XRCC2基因G4234C多态与卵巢癌不同病理类型发病风险的关联分析将XRCC2基因G4234C多态位点的基因型和等位基因型频率分布分别与正常对照组相比,且四种病理类型之间比较,未发现XRCC2基因G4234C多态位点基因型和等位基因型频率分布在各对照组中存在有显著性差异。5将卵巢癌按FIGO分期分组后,早期、晚期两组人群中XRCC2 C41657T和G4234C基因型频率分布5.1 XRCC2基因C41657T多态:早期卵巢癌与晚期卵巢癌的C/C、C/T、T/T基因型频率分布分别为76.3%、23.7%、0%和82.7%、15.7%、1.6%,两组间基因型分布无显著性差异（P>0.05）。将C/T与T/T基因型合并后,与C/C基因型比较,两组间基因型分布无显著性差异（P>0.05）。5.2 XRCC2基因G4234C多态:早期卵巢癌与晚期卵巢癌的G/G、C/G、C/C基因型频率分别为68.8、29.0%、2.2%和76.4%、22.0%、1.6%,两组间基因型频率分布无显著性差异（P>0.05）。将C/G与C/C基因型合并后,与G/G基因型比较,两组间基因型分布无显著性差异（P>0.05）。6 XRCC2基因SNPs连锁不平衡分析及单体型分布与卵巢癌发病风险的关联分析应用2LD和EH软件对XRCC2基因的两个多态性位点分别进行联合分析显示, XRCC2 C41657T和G4234C两个多态性位点间存在连锁不平衡现象（D’=0.522333,χ2=200.18, P=0.00）。C41657T的C等位基因与G4234C的G等位基因成连锁不平衡状态。C/G单体型是人群中最常见的,其在健康对照组中的频率为77.9%。单体型分布在卵巢癌患者组与健康对照组间均无显著性差异（P>0.05）。结论:1本实验研究未发现XRCC2基因C41657T和G4234C多态性与中国北方汉族女性人群上皮性卵巢癌的易感性有关。2将卵巢癌患者按病理类型分组后,未发现XRCC2基因C41657T和G4234C多态位点在卵巢癌四种病理类型间及与正常对照组相比基因型频率及等位基因型频率分布有显著性差异。3将卵巢癌根据FIGO分期分组后,未发现XRCC2基因C41657T和G4234C多态位点在早期卵巢癌与晚期卵巢癌中的分布存在显著性差异。4 XRCC2基因C41657T SNP的C等位基因和G4234C SNP位点的G等位基因存在连锁不平衡。XRCC2基因两个位点的单体型分布并未影响卵巢癌的发病风险。
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