利用分子动力学方法研究金属离子对鸡胱抑素蛋白结构的影响

论文摘要

胱抑素(cystatin)是一种具有可逆性结合的天然抑制剂,广泛存在于植物、细菌、病毒、动物体内。胱抑素在许多淀粉样变疾病中起重要作用,脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy,CAA)是一种常见于老人、早老年痴呆患者微血管疾病,引发该病重要原因之一是胱抑素C(Cystatin C)的基因突变。引起脑淀粉样血管病的基因突变Cystatin C L68Q在形成机制上与引发疯牛病、老年痴呆症、帕金森氏症等神经退化性疾病的蛋白相似,通过蛋白质的构象改变,其结构域发生分子间交联形成二聚体,进一步形成类淀粉样纤维沉淀而导致疾病。前期的研究表明,氯化镁可以使cystatin的结构从稳定的状态向聚集状态转化。本研究利用分子动力学方法,研究了不同金属离子对cystatin结构的影响。我们发现金属离子可以使cystatin蛋白的构象发生变化,导致cystatin蛋白的结构稳定性降低。金属离子可以影响cystatin自身形成的盐桥、氢键和二硫键,是它们的强度降低甚至断裂,进而降低了cystatin蛋白的结构稳定性。金属离子还可以影响cystatin蛋白的疏水核心,疏水核心在模拟过程中变得松散,这也进一步证明了在金属离子存在的情况下,cystatin蛋白的结构稳定性降低。本研究将为解释金属离子与胱抑素相互作用机制提供帮助,同时也为今后进一步研究胱抑素聚集机制提供重要信息。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 图表目录
• 引言
• 0.1 脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）
• 0.2 胱抑素（cystatin）的结构和性质
• 0.3 人胱抑素的突变体及其聚集致病机制
• 0.4 鸡胱抑素突变体及特性
• 0.5 胱抑素的分子动力学模拟研究进展
• 0.6 研究目的和意义
• 第一章 钠离子对胱抑素蛋白结构稳定性的影响
• 1.1 实验步骤
• 1.1.1 模型的构建
• 1.1.2 分子动力学模拟步骤
• 1.2 实验结果与讨论
• 1.2.1 钠离子对鸡胱抑素蛋白整体稳定性的影响
• 1.2.2 胱抑素二级结构、三级结构的比较分析
• 1.2.3 Helix1 结构域与AS 结构域的氢键分析
• 1.2.4 盐桥的分析
• 1.2.5 二硫键的分析
• 1.3 本章小结
• 第二章 镁离子、钙离子、铜离子、锌离子对胱抑素蛋白结构稳定性的影响
• 2.1 实验步骤
• 2.1.1 模型的构建
• 2.1.2 分子动力学模拟步骤
• 2.2 实验结果与讨论
• 2.2.1 不同金属离子对鸡胱抑素蛋白整体稳定性的影响
• 2.2.2 胱抑素二级结构、三级结构的比较分析
• 2.2.3 Helix1 结构域与AS 结构域的氢键分析
• 2.2.4 盐桥的分析
• 2.2.5 二硫键的分析
• 2.2.6 疏水核心的研究
• 2.3 本章小结
• 结论与展望
• 致谢
• 参考文献
• 攻读学位期间发表的学术论文及参加科研情况