细胞色素P450及COMT基因多态性与子宫内膜癌易感性的关联研究

论文摘要

目的:细胞色素氧化酶（CYP450）参与雌激素的Ⅰ相代谢,代谢产物儿茶酚雌激素可诱发癌症的发生,而COMT可将儿茶酚雌激素甲基化为无毒性的物质排出体外。研究表明,编码CYP450和COMT酶的基因在一些位点上存在碱基突变,使基因型表现出多态性,从而导致酶的催化活性增高或减低,因此被认为与一些雌激素依赖性疾病的易感性相关。本研究旨在探讨CYP1A1 MspI多态性,CYP1B1第432（C→G）和第119位（G→T）密码子及COMT第158位（G→A）密码子的单核苷酸多态性与中国北方妇女子宫内膜癌发病风险的关系。方法:采用基于人群的病例-对照研究方法,采集122例子宫内膜癌和114例健康对照个体的静脉抗凝血5ml,同时记录其病史,个人相关资料及妇科肿瘤家族史。以蛋白酶K消化-饱和氯化钠盐析法提取外周血白细胞DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（polymerase chain reaction- restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP）方法检测CYP1A1,CYP1B1和COMT多态基因型频率分布。数据统计分析采用SPSS11.5版软件包（SPSS Company, Chicago, Illinois, USA）进行,P<0.05认为有统计学意义。对照组基因型频率进行Hardy-Weinberg平衡分析。病例组与对照组的基因型、等位基因型分布比较均采用行×列表卡方检验。以非条件Logistic回归法计算相对风险度的比值比（odds ratio, OR）及其95%可信区间（confidence interval, CI）。结果:1 BMI值在对照组与病例组的比较本研究将对照组和病例组分别分为BMI<25和BMI≥25组,在对照组中为71.1%和28.9%,病例组中为49.2%和50.8%。病例组肥胖人数比例明显高于对照组。经统计分析,在BMI≥25和BMI<25组,对照组和子宫内膜癌组比较有统计学意义（χ2=11.482, P=0.001, OR=2.536, 95%CI=1.4814.354）。2 CYP1A1基因MspI T→C多态在病例组与对照组中的比较2.1健康对照组中的CYP1A1基因MspI T→C多态位点的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（χ2=0.0794）。CYP1A1基因MspI多态野生型（T/T）、杂合型（T/C）和突变型（C/C）基因型频率在对照组和病例组分别为45.6%、43.0%、11.4%和32.7%、50.8%、16.5%,病例组杂合型和突变型基因型频率明显高于对照组,但无统计学意义（P>0.05）。T和C等位基因频率在对照组和病例组分别为67%、33%和58%、42%,病例组C等位基因频率明显高于对照组,且两组中等位基因频率比较有统计学意义（χ2=3.967, P=0.046）,合并杂合型（T/C）和突变型（C/C）与野生型（T/T）相比,病例组和对照组有统计学意义（χ2=4.048, P=0.044, OR=1.719, 95% CI=1.0142.915）。2.2根据绝经年龄进行分层分析发现,合并杂合型（T/C）和突变型（C/C）与野生型（T/T）相比,CYP1A1基因型在绝经年龄<50岁的病例组与对照组中无统计学意义,等位基因频率也无统计学意义（P>0.05）。而在绝经年龄≥50岁的病例组,合并杂合型（T/C）、突变型（C/C）基因型与野生型（T/T）基因型与对照组比较,有统计学意义（χ2=5.794, P=0.016, OR=2.269, 95%CI=1.1644.423）;T和C等位基因频率在在对照组和病例组分别为67.0%、33.0%和54.0%、46.0%,病例组C等位基因频率明显高于对照组,两组比较有统计学意义（χ2=5.291, P=0.015）。2.3根据BMI进行分析发现,在BMI<25组,T和C等位基因频率在对照组和病例组分别为70.4%、29.6%和62.5%、37.5%;在BMI≥25组,T和C等位基因频率在对照组和病例组分别为59.1%、40.9%和54.0%、46.0%,病例组携带突变等位基因C的比例均大于对照组,但均无统计学意义（P>0.05）。3 CYP1B1第119和第432位密码子多态性在病例组与对照组中的比较3.1健康对照组中的CYP1B1基因第119和第432位密码子多态位点的基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡（χ2=0.9328,χ2=0.1386）。CYP1B1基因第119位密码子三种基因型及等位基因频率分布在病例组与对照组比较均无统计学意义（P>0.05）。但病例组突变型（T/T）频率为8.2%,明显高于对照组突变型（T/T）频率3.5%,且病例组T等位基因频率也高于对照组。合并杂合型（G/T）和突变型（T/T）基因型与野生型（G/G）基因型比较,对照组和病例组无统计学意义（P>0.05）。3.2根据绝经年龄进行分层分析,在绝经年龄<50岁,第119位密码子多态T等位基因频率病例组为29.7%,明显高于对照组T等位基因频率20.2%,二者比较有统计学意义（P=0.039）;但在绝经年龄≥50岁的病例组与对照组比较,基因型和等位基因分布频率均无统计学意义（P>0.05）。根据BMI进行分析发现,在BMI<25组,T等位基因频率病例组为25.8%,高于对照组T等位基因频率21.2%,但无统计学意义（P>0.05）;BMI≥25,两组间基因型及等位基因比较也无统计学意义（P>0.05）。3.3 CYP1B1基因第432位密码子三种基因型及等位基因频率分布在病例组与对照组比较均无统计学意义。合并杂合型（G/C）和突变型（G/G）基因型与野生型（C/C）基因型比较,对照组和病例组无统计学意义（P>0.05）。3.4根据绝经年龄进行分层分析,CYP1B1第432位密码子多态基因型和等位基因分布频率在绝经年龄<50岁和≥50岁的病例组分别与对照组比较均无统计学意义（P>0.05）。根据BMI进行分析发现,CYP1B1基因第432位密码子多态基因型及等位基因在BMI<25和BMI≥25,病例组和对照组比较均无统计学意义（P>0.05）4 COMT基因第158位密码子多态性在病例组与对照组中的比较4.1健康对照组中的COMT基因第158位密码子多态位点的基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡（χ2=1.5335）。COMT第158位密码子突变型（A/A）频率在病例组为4.9%,低于对照组突变型（A/A）频率7.0%;病例组A等位基因频率也低于对照,但均无统计学意义（P>0.05）。合并杂合型（G/A）和突变型（A/A）与野生型（G/G）比较,病例组和对照组无统计学意义（P>0.05）。4.2根据绝经年龄进行分层分析,在绝经年龄<50岁组,合并杂合型（G/A）和突变型（A/A）与野生型（G/G）比较,病例组与对照组有统计学意义（χ2=5.256, P=0.022, OR=0.422, 95%CI=0.2010.882）;病例组A等位基因频率为8.5%,明显低于对照组A等位基因频率22.0%,且两组中等位基因频率分布有统计学意义（χ2=7.395, P=0.007）。而病例组中绝经年龄≥50岁的基因型和等位基因频率与对照组比较无统计学意义（P>0.05）。4.3根据BMI进行分析发现,在BMI<25组,A等位基因在对照组和病例组分别为22.2%和18.3%;在BMI≥25,A等位基因在对照组和病例组分别为27.7%和12.9%,病例组中突变等位基因频率均低于对照组,但无统计学意义（P>0.05）。5 CYP1A1、CYP1B1和COMT基因之间联合作用与子宫内膜癌发病风险的关联分析采用行×列表卡方检验,将CYP1A1、CYP1B1和COMT基因进行联合作用分析,即同时存在两个或两个以上基因突变,患病风险是否增加,结果发现无统计学意义（P>0.05）,表明以上基因在子宫内膜癌的发病风险中不存在联合作用。结论:1体重指数（BMI）≥25的肥胖个体其子宫内膜癌的患病风险是BMI<25个体的2.536倍,表明肥胖是子宫内膜癌的易感因素之一。2 CYP1A1基因MspI多态中突变的等位基因C与子宫内膜癌的发病风险相关,即携带一个或一个以上等位基因C可显著增加子宫内膜癌的发病风险。进一步分层分析表明,此多态性与绝经年龄有关,绝经年龄越晚携带等位基因C的个体发病风险增高。3 CYP1B1基因第432位密码子多态性与子宫内膜癌的发病风险不相关。而第119位密码子多态性等位基因分布频率在绝经年龄<50岁的病例组与对照组比较有统计学意义,所以绝经年龄早,此位点突变可能易感子宫内膜癌,但是难以确定危险性。4 COMT基因第158位密码子多态与子宫内膜癌的发病风险有一定相关性,绝经年龄越早,含有一个或一个以上突变基因A个体的发病风险减低。5 CYP1A1、CYP1B1和COMT基因多态性之间在与子宫内膜癌发病风险中未发现联合作用。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 研究论文 细胞色素P450 及COMT 基因多态性与子宫内膜癌易感性的关联研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 结论
• 参考文献
• 综述 细胞色素P450 及COMT 基因多态性与妇科肿瘤的研究进展
• 致谢
• 个人简历