STI571诱导K562细胞耐药机制的研究

论文摘要

研究背景和目的 慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia,CML）是一种起源于多能造血干细胞的恶性克隆增殖性疾病,其恶性克隆标志是费城染色体（Philadelphia chromosome,Ph）及Bcr/Abl融合基因。后者编码产生的Bcr/Abl融合蛋白,即P210Bcr-Abl蛋白,具有异常增高的蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）活性,被认为是导致CML发病的根本原因。 STI571（又名伊马替尼,商品名格列卫）,是一种小分子信号传导抑制剂,它能竞争性地与P210Bcr-Abl蛋白上的ATP结合位点结合,通过抑制癌蛋白的PTK活性而导致肿瘤细胞增殖受抑、凋亡增加。该药用于CML的治疗以来,取得了显著的临床疗效。但随着它的广泛应用,人们发现部分患者对STI571存在原发与继发耐药。如此高度靶向性治疗药物如同其它抗肿瘤化疗药物一样,很快出现了耐药现象,这引起了人们的关注,并成为CML研究的又一热点。 目前,STI571耐药机制仍不清楚,主要的观点包括:①MDR-1基因的高表达;②Bcr/Abl基因扩增及其表达增加;③Abl激酶区基因的点突变;④a1-酸性糖蛋白作用;⑤其它蛋白酪氨酸激酶（如LYN激酶）或蛋白酪氨酸磷酸酶（如TC-PTP）的作用等等。综合分析发现,STI571耐药机制十分复杂,可能涉及多个基因或蛋白以及多个传导通路的异常。 因此,为了能够深入探讨STI571耐药机制,我们选用Bcr/Abl融合基因阳性的K562细胞,试图在体外建立STI571耐药CML细胞系,并以此为平台进行耐药机制进一步研究。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 K562耐药细胞系的诱导及其生物学特性分析
• 1.材料
• 2.方法
• 3.结果
• 4.讨论
• 第二章 K562耐药细胞耐药机制的初步分析
• 1.材料
• 2.方法
• 3.结果
• 4.讨论
• 全文小结
• 参考文献
• 英文缩略词
• 攻读硕士学位期间发表论文情况
• 致谢
• 原创声明
• 学位论文版权使用授权书