抗癌药物伊马替尼的合成及其衍生物的分子设计研究

论文摘要

格列卫（Gleevec, Glivec）通用名称为甲磺酸伊马替尼（Imatinib mesylate）,属于N-苯基-2-嘧啶胺类衍生物,它是一种酪氨酸激酶（TK）的小分子选择性抑制剂,用于治疗慢性脊髓性白血病,具有独特的疗效以及特殊的分子靶向性。本文以烟酸为起始原料,经过一条经酯化、克莱森酯缩合、酮式分解、羟醛缩合、加成、环合、还原、氨解、亲核取代等12步的传统合成路线成功合成出伊马替尼结晶碱。并对合成路线中的各个关键中间体的合成反应分别进行了优化,对酯化反应、克莱森酯缩合和酮式分解反应、羟醛缩合反应、芳环硝化反应、硝酸胍盐合成的溶剂、硝基还原方法、酰氯胺解和卤代烃的胺解反应的溶剂和反应原料等进行了改进。经过改进和优化,各步反应产率比文献均有所提高,并且操作更简单,对环境污染小。本文还对Imatinib的合成路线进行了改进,采用2-氯代嘧啶与相应的芳香胺反应来合成重要中间体—N-（2-甲基-5-硝基苯）-4-（3-吡啶基）-嘧啶胺,避免了经典合成路线中使用的毒性较大的反应原料单氰胺,并对合成2-氯代嘧啶反应的重氮化反应和重氮基的氯代反应进行了优化,整个新合成路线对环境友好。在合成伊马替尼之外,本文还针对伊马替尼出现的耐药性,运用LigBuilder和eHiTS等软件,于酪氨酸激酶和伊马替尼复合物晶体的结构（PDB ID:2HYY）的基础上进行了伊马替尼衍生物从头分子设计研究,设计了199个分子,并用eHiTS软件从中筛选出10个打分较高的分子作为以后的实验研究的化合物,期望能够在获得伊马替尼活性结构以及伊马替尼与酪氨酸激酶作用方式的规律的基础上,设计、合成出活性较高且无耐药性的新型伊马替尼衍生物类型的抗癌药物。

论文目录

• 附表
• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 绪论
• 1.1 选题背景
• 1.2 伊马替尼的合成路线
• 1.3 伊马替尼衍生物的分子设计
• 1.3.1 药物分子设计概论
• 1.3.2 分子设计软件平台简介
• 1.4 本文主要研究的内容
• 1.4.1 伊马替尼的合成及路线改进研究
• 1.4.2 伊马替尼衍生物的分子设计研究
• 第一部分 抗癌药伊马替尼的合成研究
• 第二章 实验部分
• 2.1 实验仪器与试剂
• 2.1.1 实验仪器
• 2.1.2 试剂
• 2.2 合成反应
• 2.2.1 烟酸乙酯的合成
• 2.2.2 3-乙酰基吡啶的合成
• 2.2.3 N，N-二甲基二甲缩醛的合成
• 2.2.4 3-二甲胺基-1-（3-吡啶基）-丙烯酮的合成
• 2.2.5 2-氨基-4-（3-吡啶基）-嘧啶的合成
• 2.2.6 2-氯-4-（3-吡啶基）-嘧啶的合成
• 2.2.7 2-甲基-5-硝基苯胺的合成
• 2.2.8 N-甲基哌嗪的合成
• 2.2.9 N-（2-甲基-5-硝基苯基）-胍硝酸盐的合成
• 2.2.10 N-（2-甲基-5-硝基苯）-4-（3-吡啶基）-嘧啶胺的合成
• 2.2.11 N-（5-氨基-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-嘧啶胺的合成
• 2.2.12 4-氯甲基苯甲酰氯的合成
• 2.2.13 N-（5-（4-氯甲基苯甲酰胺）-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的合成
• 2.2.14 伊马替尼的合成
• 第三章 实验结果与讨论
• 3.1 酯化反应的讨论
• 3.2 3-乙酰基吡啶的合成讨论
• 3.3 3-二甲胺基-1-（3-吡啶基）-丙烯酮反应的合成讨论
• 3.4 芳环亲电硝化反应的讨论
• 3.5 合成硝酸胍盐的反应的溶剂选择
• 3.6 硝基还原方法的选择
• 3.7 重氮化反应的讨论
• 3.8 合成氯代嘧啶另-条路线的尝试
• 3.9 N-（5-（4-氯甲基苯甲酰胺）-2-甲基苯）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的合成讨论
• 3.10 伊马替尼的合成讨论
• 3.11 总结
• 第二部分 伊马替尼衍生物的分子设计研究
• 第四章 伊马替尼衍生物的从头分子设计
• 4.1 确定研究对象
• 4.2 酪氨酸激酶（TK）的三维结构分析
• 4.2.1 整体结构概述
• 4.2.2 活性位点分析
• 4.2.3 药效团分析
• 4.3 分子设计过程
• 4.3.1 分析结合口袋（Binding pocket）
• 4.3.2 利用GROW模块产生新分子
• 4.3.3 处理新分子库
• 第五章 伊马替尼衍生物的对接评价
• 5.1 对接方法
• 5.2 分析对接结果并甄选出最后结果
• 第六章 结论及创新点
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文
• 导师和作者简介
• 北京化工大学硕士研究生学位论文答辩委员会决议书