论文摘要
本论文分别以三唑磷、氯氰菊酯、阿维菌素为代表性农药,研究油溶性的液态原药、低熔点及高熔点固态原药配制成一种稀释后能形成微乳液的新型固体剂型——微乳粒剂（MEG）的可行性。以三唑磷MEG为对象,研究微乳粒剂兑水稀释后微乳液的形成及稳定机制。通过测试溶解度、溶解速度及吸油率,筛选出苯甲酸钠、乳糖、甘露醇、硫酸镁、水溶性淀粉5个载体,采用混料均匀设计U11（105）优化得到混合载体C12,吸油率为56.2g/100g；比表面积及孔隙参数测试表明,影响载体吸油率的主要因子为BET表面积、总孔面积、BJH解吸附累积孔表面积、BJH解吸附累积孔容积、总孔容积。按U10（1O8）配制30%三唑磷微乳剂（ME）（不含有机溶剂）来筛选可用于配制MEG的表面活性剂（SAA）。根据Xi的标准回归系数（SRC）筛选得到602#+EL40+JM6140（SAA-6EJ）,以甘露醇或硫酸镁与柠檬酸复配后作为载体可以配制得到10%三唑磷MEG （10%SAA-6EJ）,D5o最小为40.64nm;15%三唑磷MEG（8%SAA-6EJ）的D5o为75.49nm。根据Xi及XiXj的SRC筛选得到500#+602#（SAA-56）,用乳糖或甘露醇或水溶性淀粉作为载体或分别与柠檬酸复配后作为载体,均可配制得到10%三唑磷MEG；15%三唑磷MEG（8%SAA-56）的D5o为54.2nm。根据XiXj的SRC筛选得至（?）FS7PG+602#（SAA-F6）、HASS7+602#（SAA-H6）,以硫酸镁或C12为载体可配制得到10%三唑磷MEG（10%SAA-F6）,以乳糖、甘露醇、水溶性淀粉、硫酸镁或C12作为载体可配制得到10%三唑磷MEG （10%SAA-H6）,15%三唑磷MEG （10%SAA-H6）的D5o为63.69nm。试验发现,对于同一个乳状液,D5o的变化与透明度或透射率的变化呈负相关；不同乳状液间对比时,离心稳定性更高的乳状液其D5o不一定更小；纳米乳液在RCF100g下离心5min亦可保持稳定,且纳米乳液与微乳液之间的临界相对离心力会随乳化体系的改变而改变。采用熔融共混法,按U6（63）配制10%氯氰菊酯MEG （10%SAA）,应用偏最小二乘回归（PLSR）对FS7PG、500“、EL60间比例进行优化后所配制10%氯氰菊酯MEG的Dso为51.45nm。根据SRC筛选得到FS7PG+EL60,比例法试验表明,两者在1/9-10/0配比范围内均能配制出10%氯氰菊酯MEG,其中以9/1时Dso最小,为59.91nn。采用10%氯氰菊酯MEG的配方,可以成功配制三氟氯氰菊酯10%MEG、氟氯菊酯10%及5%MEG、顺式氯氰菊酯10%MEG。按L9（34）配制2%阿维菌素ME,以透明温度区域为因变量,对TSP16、JM6180、 HASS7间比例进行优化后配制2%阿维菌素MEG （10%SAA）,载体为苯甲酸钠、硫酸镁、乳糖的混合物,D5o为79.54nm。以苯甲酸钠为载体,按U11（114）配制2%阿维菌素MEG（10%SAA）,以D5o为因变量,用PLSR对602#、NP10P、AEC903、NP10间比例进行优化后所配制2%阿维菌素MEG的Dso为12.13m；根据SRC对SAA筛选得到602#+NP10P+NP10、602#+NP10、NP10P+NP10,根据优化后的配比配制所得2%阿维菌素MEG（10%SAA）的Dso分别为44.31nm、14.22nm、14.04nm。采用2%阿维菌素MEG的配方可成功配制2%伊维菌素MEG、2%甲氨基阿维菌素苯甲酸盐MEG。微乳粒剂的配制采用旋转括壁式挤压造粒或沸腾造粒。各个微乳粒剂的理化性能满足实际使用的要求。提出了微乳粒剂产品登记所需的质量指标,并建立了乳化时间测试方法——机械搅拌法。对粘虫的生物测定结果表明,15%三唑磷MEG的生物活性要优于10%三唑磷MEG、15%三唑磷ME、15%三唑磷EC,后3个药剂之间无显著差异。10%氯氰菊酯MEG的生物活性与10%氯氰菊酯ME、10%氯氰菊酯EC之间无显著差异,但要显著优于10%氯氰菊酯EG。阿维菌素配制成微乳粒剂、微乳粉剂后,在生物活性上与微乳剂无显著差异,但要显著好于乳油。毒力回归方程斜率对比表明剂型的变化不会影响靶标生物对农药的敏感性程度。以三唑磷MEG为研究对象,采用动态或静态光散射技术研究水硬度、自来水、水温、载体对微乳液形成的影响,初步分析微乳粒剂微乳液的形成机理。以SAA-56或SAA-6EJ为乳化剂时,水硬度≤1368mg/L时不影响微乳液的形成,水硬度的升高可促使前者的粒径缓慢减小,水硬度≤684mg/L时可促使后者形成粒径更小的微乳液；以SAA-H6为乳化剂时,水硬度的升高可促进微乳液的形成,并可促使形成粒径显著减小的微乳液。以SAA-6EJ、SAA-H6或SAA-56为乳化剂时,自来水对形成微乳液的影响分别为促使形成粒径更小的微乳液、促进微乳液的形成、阻止微乳液的形成。温度过高可能会阻止微乳液的形成,以SAA-H6、SAA-56为乳化剂时,分别在≥40℃、≥50℃时无法形成微乳液。以SAA-6EJ为乳化剂时,乳糖、甘露醇、水溶性淀粉、苯甲酸钠、硫酸镁的溶解过程均会阻止微乳液的形成；柠檬酸的溶解过程则可以促进微乳液的形成,并且柠檬酸用量的升高可促使形成粒径更小的微乳液。以SAA-56或SAA-H6为乳化剂时,甘露醇、乳糖、水溶性淀粉、硫酸镁的溶解过程不影响微乳液的形成,但苯甲酸钠的溶解过程会阻止微乳液的形成。采用近红外多重光散射技术研究乳液稳定机理。各个三唑磷MEG稀释后形成的微乳液,在70min内,液滴的迁移速率均为0,但D5o或保持不变,或增大,或减小,载体是造成这种变化的主要因素。以碳水化合物或无机盐为载体的微乳粒剂的乳状液,随着时间的推移,前者的D5o会逐渐增大,而后者的Dso会逐渐减小。与制剂中未含柠檬酸时相比,若柠檬酸的加入使乳状液的初始粒径增大,则会升高D5o的增大速率；若使初始粒径减小,则会降低Dso增大或减小的速率。另外,Zeta电位对微乳粒剂乳状液D5o的变化无影响。研究结果表明,常温下呈液态或熔点较低的农药原药可以配制成微乳粒剂,且无需使用有机溶剂；高熔点农药原药通过添加合适的有机溶剂也可以配制成微乳粒剂。RCF100g下离心5min后体系是否保持稳定可作为判别是否有可能是微乳液的依据,但不能认为此条件下稳定的透明或半透明乳状液就是微乳液。SRC在农药制剂配方筛选中可作为一种非常有效的筛选依据。Ca2+、Mg2+及自来水中的离子会影响乳滴形成前及界面重新平衡后的界面张力,最终影响微乳液的形成及粒径大小。SAA烷基及乙氧基链长上的差异会导致微乳粒剂能形成微乳液的温度范围不一样。载体溶解时的吸热及放热过程会阻止或促进微乳液的形成。静电斥力不是微乳粒剂乳状液的稳定机理。微乳粒剂的生物活性不低于微乳剂。微乳粒剂是一种新型、高效的环境友好型剂型,具有较好的应用前景。
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附表附图术语和缩略语表摘要ABSTRACT第一章 文献综述1.1 我国农药剂型的现状1.2 农药微乳剂的特点及发展概况1.3 固体微乳剂概念的提出及与现有剂型的区别1.4 固体微乳剂与纳米乳液1.5 本论文的研究目的与意义1.6 论文的研究内容第二章 微乳粒剂载体筛选2.1 试验材料与方法2.1.1 供试载体2.1.2 供试原药2.1.3 试验器材2.1.4 溶解度测试方法2.1.5 吸油率测试方法2.1.6 溶解速度测试方法2.1.7 比表面积测定与孔隙分析2.2 结果与分析2.2.1 载体在水中的溶解度2.2.2 单个载体的吸油率2.2.3 复配载体的吸油率与溶解速度2.2.4 载体的比表面积及孔隙分析2.2.5 载体吸油率与比表面积及孔隙之间的关系2.3 小结与讨论第三章 三唑磷微乳粒剂配方筛选与优化3.1 材料与方法3.1.1 试验材料3.1.1.1 表面活性剂及载体3.1.1.2 供试农药及试剂3.1.1.3 试验器材3.1.2 试验方法3.1.2.1 三唑磷微乳剂的配制3.1.2.2 三唑磷微乳粒剂的配制3.1.2.3 表面活性剂品种筛选与用量优化3.1.2.4 乳液稳定性测试3.1.2.5 乳状液透光率及透明度测试3.1.2.6 粒径测试3.1.2.7 乳状液离心稳定性测试3.1.2.8 pH测定3.1.2.9 持久起泡性试验3.1.2.10 三唑磷有效含量测定3.2 结果与分析3.2.1 表面活性剂品种筛选与优化3.2.1.1 混料均匀设计试验结果3.2.1.2 根据Equation 3-1主效应项X的标准回归系数筛选表面活性剂3.2.1.2.1 混料均匀设计复筛Equation 3-1主效应筛选结果3.2.1.2.2 混料均匀设计优化Equation 3-2主效应筛选结果iXj的标准回归系数筛选表面活性剂'>3.2.1.3 根据Equation 3-1主效应项X及交互作用效应项XiXj的标准回归系数筛选表面活性剂iXj的标准回归系数筛选表面活性剂'>3.2.1.4 根据Equation 3-1交互作用效应项XiXj的标准回归系数筛选表面活性剂3.2.1.4.1 直接筛选3.2.1.4.2 间接筛选3.2.2 三唑磷微乳粒剂的配制3.2.2.1 应用主效应项标准回归系数筛选结果配制3.2.2.2 应用主效应项及交互作用效应项标准回归系数筛选结果配制3.2.2.3 应用交互作用效应项标准回归系数筛选结果配制3.2.3 三唑磷微乳粒剂理化性能3.2.3.1 热贮稳定性3.2.3.2 润湿性能、乳化性能及持久起泡性3.2.3.3 乳液稳定性3.2.4 三唑磷微乳粒剂助剂成本3.3 小结与讨论3.3.1 微乳粒剂的命名3.3.2 应用微乳剂或微乳胶（不含有机溶剂）中的表面活性剂配制微乳粒剂的可行性3.3.3 混料均匀设计与PLSR在微乳粒剂配方筛选中的应用50的关系'>3.3.4 透明度与D50的关系50的关系'>3.3.5 离心稳定性与D50的关系第四章 氯氰菊酯微乳粒剂配方筛选与优化4.1 材料与方法4.1.1 原药、助剂及试剂4.1.2 试验器材4.1.3 试验方法4.1.3.1 拟除虫菊酯杀虫剂微乳粒剂的配制4.1.3.2 微乳粒剂表面活性剂用量筛选与优化4.1.3.3 氟氯菊酯5%纳米水乳剂的制备4.1.3.4 氟氯菊酯5%微乳剂的制备4.1.3.5 乳液稳定性测试4.1.3.6 乳液透明度测试4.1.3.7 粒径测试4.1.3.8 乳状液离心稳定性测试4.1.3.9 pH测定4.1.3.10 持久起泡性试验4.1.3.11 氯氰菊酯有效含量测定4.2 结果与分析4.2.1 微乳粒剂表面活性剂用量筛选与优化4.2.1.1 混料均匀设计试验结果分析4.2.1.2 比例法试验结果分析4.2.2 氯氰菊酯微乳粒剂理化性能4.2.2.1 热贮稳定性4.2.2.2 润湿性能、乳化性能及持久起泡性4.2.2.3 乳液稳定性4.3 氯氰菊酯MEG配方的通用性4.4 小结与讨论第五章 阿维菌素微乳粒剂配方筛选与优化5.1 材料与方法5.1.1 原药及助剂5.1.2 仪器5.1.3 试验方法5.1.3.1 阿维菌素微乳粒剂的配制5.1.3.2 阿维菌素微乳剂配制及热贮物理稳定性表征5.1.3.3 微乳剂透明温度区域测试5.1.3.4 表面活性剂品种筛选与优化5.1.3.5 乳液稳定性测试5.1.3.6 乳液透明度测试5.1.3.7 粒径测试5.1.3.8 乳状液离心稳定性测试5.1.3.9 pH测定5.1.3.10 持久起泡性试验5.1.3.11 阿维菌素有效含量测定5.2 结果与分析5.2.1 表面活性剂筛选5.2.1.1 正交设计试验结果分析5.2.1.2 混料均匀设计试验结果分析5.2.2 表面活性剂配比筛选与优化5.2.2.1 正交试验设计优化结果验证5.2.2.2 表面活性剂四元组合配比优化5.2.2.3 表面活性剂三元组合配比筛选与优化5.2.2.4 表面活性剂二元组合配比筛选与优化5.2.3 阿维菌素微乳粒剂理化性能5.2.3.1 热贮稳定性5.2.3.2 润湿性能、乳化性能及持久起泡性5.2.3.3 乳液稳定性5.3 阿维菌素MEG配方的通用性5.4 小结与讨论第六章 微乳粒剂质量指标及测定方法6.1 材料与方法6.1.1 试验材料6.1.2 试验方法6.1.2.1 有效成分质量分数的测定6.1.2.2 pH值的测定6.1.2.3 水分的测定6.1.2.4 润湿时间的测定6.1.2.5 乳化时间的测定6.1.2.6 粒径的测定6.1.2.7 乳液稳定性的测定6.1.2.8 持久起泡性的测定6.1.2.9 热贮稳定性的测定6.2 结果与分析6.2.1 pH值6.2.2 水分含量6.2.3 润湿时间6.2.4 乳化时间6.2.6 粒径6.2.7 乳液稳定性6.2.8 持久起泡性6.2.9 热贮稳定性6.3 小结第七章 固体微乳剂的生物活性7.1 试验材料7.1.1 供试农药7.1.2 试验生物7.1.3 试验仪器7.1.4 生物测定方法7.1.5 数据统计方法7.2 试验结果与分析7.2.1 三唑磷制剂对粘虫的生物测定结果7.2.2 氯氰菊酯制剂对粘虫的生物测定结果7.2.3 阿维菌素制剂对粘虫的生物测定结果7.6 小结与讨论第八章 微乳粒剂微乳液的形成及乳液稳定机理8.1 材料与方法8.1.1 试验材料8.1.2 试验仪器8.1.3 试验方法8.1.3.1 水质对微乳液形成的影响8.1.3.2 水温对微乳液形成的影响8.1.3.3 载体对微乳液形成的影响8.1.3.5 粒径测试8.1.3.6 乳状液稳定性表征8.1.3.7 Zeta电位测试8.2 结果与分析8.2.1 水质对微乳液形成的影响8.2.2 水温对微乳液形成的影响8.2.3 载体对微乳液形成的影响8.2.3.1 非离子混合表面活性剂体系8.2.3.2 阴离子/非离子表面活性剂体系8.2.4 微乳粒剂的乳液稳定性8.2.4.1 非离子混合表面活性剂体系8.2.4.2 阴离子/非离子表面活性剂体系#/农乳602#'>8.2.4.2.1 农乳500#/农乳602##'>8.2.4.2.2 HASS7/农乳602#8.2.4.3 三唑磷MEG乳状液液滴的迁移8.3 小结与讨论8.3.1 水质对微乳液形成的影响8.3.2 温度对微乳液形成的影响8.3.3 载体对微乳液形成的影响8.3.4 微乳粒剂的乳液稳定性第九章 全文总结与展望9.1 全文总结9.1.1 载体的筛选9.1.2 三唑磷微乳粒剂配方的筛选与优化9.1.3 氯氰菊酯微乳粒剂配方筛选与优化9.1.4 阿维菌素微乳粒剂配方筛选与优化9.1.5 微乳粒剂质量指标9.1.6 固体微乳剂的生物活性9.1.7 微乳粒剂微乳液的形成及乳液稳定机理9.2 微乳粒剂的发展前景9.3 创新之处9.4 不足之处9.5 今后的研究方向参考文献致谢作者简介技术职称教育背景读博期间发表的文章读博期间参与编著并出版的书籍读博期间申请及授权的发明专利
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