新型三氮唑基肽模拟物的合成及初步生物活性研究

论文摘要

三氮唑基团具有良好的稳定性和生物相容性,因而在肽模拟物合成中作为肽键的替代基团得到广泛应用；氨氧基酸由于其新颖的结构以及独特的构象亦受到越来越多药物化学工作者的重视。本文设计了两类基于三氮唑基团或氨氧基的肽模拟物。第一类是氨基酸主链与侧链通过三氮唑相连的二肽模拟物,通过对氨基酸分别进行叠氮或炔基修饰,在微波辅助下发生铜催化的炔基叠氮偶极环加成反应（CuAAC, Copper Catalysed Azide Alkyne Cycloaddition）,并进行羧基苄酯脱保护得到一系列二肽模拟物。通过对该系列目标化合物进行了糖尿病、肥胖症及癌症等疾病的潜在药物靶标——蛋白质酪氨酸磷酸酶（PTPs）的抑制活性测试,部分化合物显示出一定抑制活性以及良好的选择性,并通过结构特征分析得到构效关系信息,为新型PTPs小分子抑制剂的设计和合成提供了有价值的依据。第二类是一类基于三氮唑基与氨氧基结构新颖的环肽模拟物,通过前期探索,不断改进合成路线,成功构建炔基-氨氧砌块和叠氮-酸砌块,并得到了一系列中间体,为构建三氮唑基氨氧基环状肽模拟物准备了必要条件,期待此类环肽模拟物具有良好生物活性,并在分子识别及离子传输方面具有潜在应用价值。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第1章 前言
• 1.1 肽类化合物简介及应用进展
• 1.1.1 免疫活性肽
• 1.1.2 镇痛肽
• 1.1.3 抗肿瘤肽
• 1.1.4 酶抑制剂
• 1.2 蛋白酪氨酸磷酸酯酶及其抑制剂
• 1.2.1 PTP1B的作用机制
• 1.2.2 PTP1B抑制剂
• 1.2.3 其他PTP及其抑制剂
• 1.3 三氮唑在肽模拟物中的应用
• 1.3.1 非环状肽模拟物
• 1.3.2 环状肽模拟物
• 1.4 氨氧基酸研究进展
• 第2章 实验方案确定及路线选择
• 2.1 三氮唑基二肽模拟物PTP1B抑制剂
• 2.1.1 课题设计依据
• 2.1.2 实验路线选择
• 2.2 基于三氮唑基与氨氧基的环肽模拟物
• 2.2.1 课题设计依据
• 2.2.2 实验路线选择
• 第3章 实验部分
• 3.1 实验仪器及试剂
• 3.2 三氮唑基二肽模拟物PTP1B抑制剂的合成
• 3-磺酰咪唑盐酸盐（1）的合成'>3.2.1 N₃-磺酰咪唑盐酸盐（1）的合成
• 3.2.2 叠氮化氨基酸配体的合成
• 3.2.3 炔基化丝氨酸及苏氨酸配体的合成
• 3.2.4 微波促进的CuAAC反应
• 3.2.5 脱苄反应
• 3.2.6 PTP抑制活性测试
• 3.3 基于三氮唑基与氨氧基的环肽模拟物的合成
• 3.3.1 路线Ⅰ所涉及化合物的合成
• 3.3.2 路线Ⅱ所涉及化合物的合成
• 3.3.3 路线Ⅲ所涉及化合物的合成
• 第4章 实验结果与讨论
• 4.1 三氮唑基二肽模拟物PTP1B抑制剂
• 4.1.1 叠氮化氨基酸配体的合成
• 4.1.2 炔基化氨基酸配体的合成
• 4.1.3 微波促进的CuAAC反应
• 4.1.4 脱苄反应
• 4.1.5 PTP抑制活性分析
• 4.2 基于三氮唑基与氨氧基的环肽模拟物
• 4.2.1 路线Ⅰ所涉及化合物的合成分析
• 4.2.2 路线Ⅱ所涉及化合物的合成分析
• 4.2.3 路线Ⅲ所涉及化合物的合成分析
• 4.2.4 展望
• 第5章 结论
• 参考文献
• 致谢
• 附录1
• 附录2
• 附录3