N-取代苯基氢化喹啉酮衍生物的设计合成及其抗纤维化活性研究

论文摘要

纤维化（fibrosis）是指由于炎症、损伤等原因导致的组织实质细胞坏死、组织内细胞外基质（extracellular matrix,ECM）异常增多和过度沉积的病理过程。纤维化几乎发生于人体所有器官和组织,它能推进病情恶化,加剧器官功能障碍,继而引起器官衰竭直至病人死亡。因此,纤维化疾病严重危害人类生命健康。吡非尼酮（pirfenidone）是第一个上市的抗纤维化小分子药物。该药物于2008年11月在日本上市,用于治疗特发性肺纤维化。此外,吡非尼酮也完成了对肝、肾等多个器官纤维化疾病和多发性硬化症的Ⅱ期临床试验研究。对吡非尼酮的作用机制研究表明：该药物能够作用于纤维化过程中不同环节的多个靶点。吡非尼酮在临床应用过程中出现了一些缺点,如作用强度较弱、强的首过效应导致体内代谢快等。本课题在吡非尼酮结构的基础上,针对性地设计合成了N-取代苯基氢化喹啉酮母核的衍生物,并对合成的目标化合物进行了初步活性筛选和评价,以期获得高活性的新型结构骨架的抗纤维化先导化合物。本课题共设计合成了40个N-取代苯基氢化喹啉酮类衍生物,通过MASS、NMR等技术对目标化合物的结构进行了确认。采用MTT法考察了目标化合物对小鼠成纤维细胞（NIH3T3）增殖的抑制作用。本课题研究发现了33个具有抑制NIH3T3细胞增殖的活性的目标化合物,其中23个活性优于氟啡尼酮。研究结果证实苯基氢化喹啉母核具有较强的抗纤维化活性,为进一步的研究提供了依据。本课题通过对所合成得到的N-取代苯基氢化喹啉酮类化合物抗纤维化活性进行构效关系研究发现N-苯基上以对位卤族元素取代较好,目标化合物中活性最高的为对溴取代化合物（3j）,体外NIH3T3细胞增殖抑制活性为氟非尼酮的13.93倍。另外,喹啉环上5位羟基取代优于羰基取代。本课题的研究结果为进一步设计活性更好的新型抗纤维化化合物奠定了基础,为寻找新的纤维化药物提供理论基础,对促进抗纤维化药物的发展具有重要的科学价值。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 国内外研究进展
• 1.1 纤维化疾病研究的生物学进展
• 1.2 抗纤维化疾病的临床药物使用现状
• 1.3 抗纤维化活性化合物的研究进展
• 第二章 化合物设计、合成路线与活性筛选方法
• 2.1 化合物的设计
• 2.1.1 吡非尼酮和氟菲尼酮的缺陷
• 2.1.2 课题组的前期工作
• 2.1.3 化合物的设计
• 2.2 合成路线
• 2.2.1 目标化合物的逆合成分析
• 2.2.2 目标化合物的合成路线设计
• 2.3 化合物活性筛选方法
• 第三章 结果与讨论
• 3.1 实验结果
• 3.2 化学部分讨论
• 3.2.1 合成路线的选择
• 3.2.2 N-取代苯基-7、8-二氢,2、5-（1H,6H）-喹啉二酮-3-酰胺的制备
• 3.2.3 N-取代苯基-7、8-二氢,2、5-（1H,6H）-喹啉二酮-3-羧酸的制备
• 3.2.4 N-取代苯基-7、8-二氢,2、5-（1H,6H）-喹啉二酮的制备
• 3.2.5 5-羟基N-取代苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-2（1H）-酮的制备
• 3.2.6 5-氨基-N-取代苯基-5,6,7,8-四氢喹啉-2（1H）-酮的制备
• 3.3 生物活性部分讨论
• 3.3.1 抗纤维化活性测定模型
• 3.3.2 Series1化合物的初步构效关系讨论
• 3.3.3 Series2化合物的初步构效关系讨论
• 3.3.4 Series3化合物的初步构效关系讨论
• 3.3.5 Series4、5和化合物6的初步构效关系讨论
• 3.4 总结
• 第四章:实验部分
• 4.1 化学部分
• 4.1.1 实验材料
• 4.1.2 目标化合物的合成
• 4.2 生物活性测试方法
• 4.2.1 材料
• 4.2.2 方法
• 总结与展望
• 参考文献
• 综述
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间的主要研究成果
• 附件1:部分目标化合物的图谱
• 50统计表'>附表2:化合物对NIH3T3细胞系的抑制率和IC₅₀统计表