论文摘要
暴发性1型糖尿病是近年来提出的1型糖尿病的新亚型。该病起病急骤,病情危重,预后凶险,严重危害人类健康,深入系统地研究暴发性1型糖尿病有非常重要的意义。然而,目前除日本外,其他国家对暴发性1型糖尿病的研究还非常之少。基于此,本研究分四部分就（1）暴发性1型糖尿病的流行病学特征；（2）暴发性1型糖尿病的临床表型；（3）暴发性1型糖尿病的病因探讨；（4）暴发性1型糖尿病相关的差异表达基因等问题进行了探讨,以期了解该型糖尿病在中国人群中的患病状况、分布特点和临床特征,通过对其病因和疾病相关基因的筛选探讨其可能的发病机制和临床病理过程。第一部分暴发性1型糖尿病的流行病学特征调查目的：1.调查中南大学湘雅二医院暴发性1型糖尿病的患病状况；2.调查暴发性1型糖尿病的主要时空人群分布特点和可能相关易感因素。设计：以医院为基础的横断面调查研究。对象与方法：回顾性分析2001-2008年中南大学湘雅二医院内分泌科住院糖尿病患者情况,从中筛选1型糖尿病患者,再从新发的1型糖尿病患者（排除LADA和酮症倾向糖尿病患者）中,按照Hanafusa等提出的诊断标准筛选暴发性1型糖尿病患者,由此分析暴发性1型糖尿病在住院糖尿病患者和新发1型糖尿病患者中的患病状况。另纳入全国暴发性1型糖尿病研究（F1 China）协作单位收集的符合诊断标准的13例患者,收集相关的临床资料,分析其时空人群分布特点及可能相关易感因素。结果：1.暴发性1型糖尿病占以医院为基础的连续住院糖尿病患者的1.24‰（11／8801）,1型糖尿病患者的1.5%（11／729）和新发以酮症或酮症酸中毒起病的1型糖尿病患者的10.3%（11／107）。2.暴发性1型糖尿病无明显地域差异,且无明显年份和月份的聚集。3.暴发性1型糖尿病患者平均发病年龄为32±13岁。其患病率无明显性别差异,但女性患者起病时发生昏迷的比率明显高于男性患者（P=0.041）,其糖化血红蛋白水平明显低于男性患者（P=0.018）。4.3例（12.5%）暴发性1型糖尿病患者在药物过敏综合征后发病,3例（12.5%）暴发性1型糖尿病患者在妊娠期间发病。结论：1.暴发性1型糖尿病在湘雅二医院连续住院糖尿病患者中的患病率约为1‰,在新发1型糖尿病患者中的患病率约为10%。2.暴发性1型糖尿病流行强度为散发。药物过敏综合征或妊娠可能为暴发性1型糖尿病的易感因素之一。第二部分暴发性1型糖尿病的临床特征观察目的：1.观察暴发性1型糖尿病患者起病时的临床特征和伴随症状；2.观察暴发性1型糖尿病患者3年随访中胰岛功能的变化。设计：病例对照研究。对象与方法：按照Hanafusa等提出的诊断标准,首先将本院诊断的新发1型糖尿病患者（107例）分为暴发性1型糖尿病组1（F1D1）（n=11）和非暴发性1型糖尿病组（nonF1D） （n=96）,收集起病时的临床资料,分析其临床特点。另将外院收集的13例暴发性1型糖尿病患者并入前者（F1D1）成为暴发性1型糖尿病组2（F1D2）（n=24）,同时从湖南1型糖尿病研究协作单位收集的新发1型糖尿病患者中筛选年龄性别匹配的经典和特发1型糖尿病患者分别组成经典1型糖尿病组（T1A）（n=48）和特发1型糖尿病组（T1B）（n=48）,比较三组（F1D2,T1A和T1B）间起病时的临床特征。三组患者在起病后6,12,24,36月各随访1次,检测空腹和餐后2小时血糖、空腹和餐后2小时C肽和糖化血红蛋白,进行上述指标的比较。结果：1.与nonF1D组患者比较,F1D1组患者从出现高血糖症状到酮症酸中毒的时间更短、起病血糖更高、糖化血红蛋白,空腹和餐后C肽更低（P均<0.001）；F1D1组患者起病前出现流感样症状和腹部症状的频率明显高于nonF1D组患者（P<0.001）。F1D1组患者起病时GADA阳性率与nonF1D组比较无显著性差别,但滴度较低,有显著统计学差异（P<0.001）。2.与T1A组和T1B组患者比较,F1D2组患者起病时的糖化血红蛋白、动脉血pH值,剩余碱和CO2CP更低,而血糖、血β-羟丁酸、血淀粉酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶,血尿素氮和血肌酐更高（P均<0.01）。F1D2组患者起病时血钾明显高于,血钠和血氯明显低于T1A和T1B组患者（P均<0.01）。3.F1D2组患者起病后6,12,24,36个月时的空腹和餐后C肽较起病时无明显差异。F1D2组患者在起病后6月和12月时空腹和餐后C肽明显低于T1A组和T1B组患者（P均<0.01）。结论：1.暴发性1型糖尿病患者起病时较经典1型糖尿病和特发1型糖尿病患者存在更为严重的代谢失衡；2.暴发性1型糖尿病患者在随访3年过程中未观察到胰岛功能的好转。第三部分暴发性1型糖尿病的病因探讨目的：1.调查暴发性1型糖尿病患者HLA-DQ单体型情况；2.调查暴发性1型糖尿病患者起病初期柯萨奇和腮腺炎病毒IgM情况；3.调查暴发性1型糖尿病患者体液免疫和细胞免疫情况。设计：病例对照研究。对象与方法：1.暴发性1型糖尿病患者19例,提取全基因组DNA,采用PCR-直接测序法检测HLA-DQ单体型。然后将其与本中心以往经典1型糖尿病患者和正常人群HLA-DQ结果相比较。2.暴发性1型糖尿病患者21例,经典1型糖尿病患者25例,正常对照组30例,收集起病3月内血清,采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测柯萨奇和腮腺炎病毒IgM,比较其阳性率和滴度水平。3.暴发性1型糖尿病患者20例,经典1型糖尿病患者40例,收集起病3月内血清,采用放射配体法检测胰岛自身抗体（GADA、IA-2A和ZnT8A）,比较其阳性率和滴度水平,随访患者GADA滴度变化。比较胰岛自身抗体阳性与阴性患者的临床特征。4.暴发性1型糖尿病患者6例,与其年龄性别匹配的经典1型糖尿病患者6例和正常对照7例,分离外周血单个核细胞（PBMCs）,采用酶联免疫斑点法（ELISPOT）检测GAD-反应性T细胞。结果：1.暴发性1型糖尿病中频率最高的单体型为DQA1*03-DQB1*0303（18.4%）,其次为DQA1*0102-DQB1*0601 （15.8%）。与经典1型糖尿病患者相比,暴发性1型糖尿病患者DQA1*03-DQB1*0303单体型的频率较低（P=0.02）,而DQA1*0102-DQB1*0601、DQA1*05-DQB1*031、DQA1*0601-DQB1*0301和DQA1*03-DQB1*0402单体型的频率增高（P=0.004,P=0.03,P=0.014,P=0.000）。与正常对照相比,暴发性1型糖尿病患者DQA1*0102-DQB1*0601单体型的频率也增高（P=0.007）。2.21例暴发性1型糖尿病患者中,1（5%）例患者柯萨奇病毒IgM阳性,5（24%）例患者腮腺炎病毒IgM阳性。暴发性1型糖尿病患者腮腺炎病毒IgM阳性率明显高于经典1型糖尿病和正常人群（P均<0.05）。3.20例暴发性1型糖尿病患者中,7（35%）例患者GADA阳性,4（20%）例患者ZnT8A阳性,无1例患者IA-2A阳性,3（15%）例患者GADA和ZnT8A共同阳性,8（40%）例患者GADA或ZnT8A阳性。暴发性1型糖尿病患者GADA和IA-2A阳性率和滴度明显低于经典1型糖尿病患者（P均<0.001）。胰岛自身抗体阳性和阴性的暴发性1型糖尿病患者之间的发病年龄、BMI、动脉血pH值、血清淀粉酶、CO2CP和胰岛素使用量均无统计学差异。4.3（50%）例暴发性1型糖尿病患者和3（50%）例经典1型糖尿病患者PBMCs中检测出GAD-反应性T细胞,正常对照中未检测到GAD-反应性T细胞。5.对7例患者GADA随访的结果显示：3例起病初期GADA阳性者,有2例分别于随访第2年或第3年后复查抗体转阴,另1例3年后复查抗体滴度增高（由0.34升至1.46）。结论：1. HLA DQA1*0102-DQB1*0601单体型可能为暴发性1型糖尿病的易感单体型；2.部分暴发性1型糖尿病患者起病前有病毒感染；3.自身免疫可能参与了部分暴发性1型糖尿病患者的发病。第四部分暴发性1型糖尿病外周血单个核细胞基因表达谱初探目的：筛选暴发性1型糖尿病患者和正常对照外周血单个核细胞差异表达的基因。设计：病例对照研究。对象和方法：选择暴发性1型糖尿病6例,性别年龄匹配的正常对照6例。分离外周血单个核细胞,提取总mRNA,用琼脂糖电泳和分光光度计评价RNA的质量和完整性。随后对RNA进行线性扩增,逆转录并用Cy3标记,然后和Agilent人类全基因表达谱芯片（4×44k）杂交,洗片,最后用Agilent Scanner获取图像,标化数据后用GeneSpring软件分析结果。采用荧光实时定量PCR进行RNA表达水平的验证。结果：1.当P<0.05时,用T检验共筛选出两组间差异表达基因759个,其中上调的307个,下调的452个,当同时考虑P值（<0.05）和差异倍数（>1.1）时共筛选出差异表达的基因113个,上调的基因94个,下调的基因19个。2.差异基因功能涉及细胞因子、趋化因子和受体分子、信号转导、转录因子、细胞凋亡和细胞骨架等。3. TLR9, PHLDA1,CD1A和ELF4基因验证结果和表达谱芯片结果一致。结论：暴发性1型糖尿病患者的外周血单个核细胞和正常人群基因表达谱不同。其差异基因能为研究暴发性1型糖尿病的病理机制提供依据和进一步研究的线索。
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