杂环烷基取代氨基蒽醌的合成及抗癌活性研究

论文摘要

自20世纪60年代意大利科学家Dimarco A和Bonadonna首先研究并证实柔红霉素及阿霉素的抗癌疗效以来,以蒽醌环为母体结构的生物还原药物在癌症治疗中越来越显示出广阔的发展前景,目前已成为抗癌药物研究的主要热点领域之一。本文根据生物还原药物的设计理论和要求,设计并合成了一系列含氮杂环脂肪胺取代蒽醌衍生物及其中间体,并对部分化合物进行了体外抗肿瘤活性测试。以羟基蒽醌隐色体为原料与乙二胺、乙醇胺通过缩合、氧化反应合成了1,4-二（氨基乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌（1）、1,4-二（羟基乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌（3）、1,4-二（氨基乙氨基）蒽醌（4）、1,4-二（羟基乙氨基）蒽醌（5）。考察了反应温度、物料比等对产品收率的影响,优化了反应条件,改善了分离技术,并对化合物进行结构表征。实验表明5,8位羟基可以与羰基形成分子间的氢键,影响化合物的熔点和收率。分别以化合物1和4为原料与烟酰氯、异烟酰氯进行酰化反应,合成了含氮杂环-烷基取代氨基蒽醌化合物1,4-二（2-烟酰胺基-乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌（6）、1,4-二（2-异烟酰胺基-乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌（7）、1,4-二（2-烟酰胺基-乙氨基）蒽醌（10）和1,4-二（2-异烟酰胺基-乙氨基）蒽醌（11）。考察了反应温度、缚酸剂等对产品收率的影响,优化了反应条件,改善了分离技术,并对化合物进行结构表征。结果表明羟基和杂环N的位置不同,导致了反应难易程度、反应条件和产物性质的显著差别。选用人A549、EC9706和LoVo三种瘤株,对上述化合物的体外抗肿瘤活性做了测试。结果表明,化合物4有显著的体外抗肿瘤活性,同时具有剂量-效应关系,对A549、EC9706和LoVo三种细胞株的IC50分别为10.78μmol·mL-1、16.13μmol·mL-1和6.29μmol·mL-1。化合物3、6、7三个样品有一定的细胞生长抑制作用,随着药物浓度的增加对肿瘤细胞生长的抑制率也在逐渐增大。构效分析表明,蒽醌环上的羟基对化合物在组织细胞中的扩散、渗透有着重要影响;氨基链端位上有羟基存在,易导致化合物与癌细胞的亲和能力下降,抗癌活性降低;碳链长度、端基N的位置,均会影响化合物的“N-O-O”三角环状结构,改变其抑制DNA复制的能力,延长碳链长度有助于增加羟基的抗癌活性;伯氨上引入含氮杂环可以提高化合物插入DNA分子的能力,阻止DNA的复制。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 第一章 文献综述
• 1.1 抗肿瘤药物简介
• 1.1.1 肿瘤的概念
• 1.1.2 抗肿瘤药物分类
• 1.1.3 抗肿瘤药物市场
• 1.2 抗肿瘤药物研发的动态
• 1.3 蒽醌类抗癌药物的研究
• 1.3.1 蒽醌衍生物的抗癌应用
• 1.3.2 蒽醌衍生物的抗癌机理
• 1.3.3 蒽醌类化合物的国内外研究状况
• 1.4 抗肿瘤活性体外筛选方法
• 1.4.1 体外试验的优点和缺点
• 1.4.2 体外试验的样品浓度和体外试验的作用时间
• 1.4.3 体外试验的筛选方法
• 第二章 预选化合物及其合成路线设计
• 2.1 预选化合物的结构设计
• 2.2 预选化合物合成路线设计和合成方法研究方案
• 第三章 实验部分
• 3.1 实验原料及仪器
• 3.1.1 实验原料及主要试剂
• 3.1.2 主要仪器及设备
• 3.2 胺链取代蒽醌的合成
• 3.2.1 1,4-二（氨基乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（1）
• 3.2.2 1,4-二（氨基丙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（2）
• 3.2.3 1,4-二（羟基乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（3）
• 3.2.4 1,4-二（氨基乙氨基）蒽醌的合成（4）
• 3.2.5 1,4-二（羟基乙氨基）蒽醌的合成（5）
• 3.2.6 1,4-二（2-烟酰氨基-乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（6）
• 3.2.7 1,4-二（2-异烟酰氨基-乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（7）
• 3.2.8 1,4-二{2-[（呋喃-2-亚甲基）-氨基]-乙氨基}-5,8-二羟基蒽醌的合成（8）
• 3.2.9 1,4-二{2-[（呋喃-2-甲基）-氨基]-乙氨基}-5,8-二羟基蒽醌的合成（9）
• 3.2.10 1,4-二（2-烟酰胺基-乙氨基）蒽醌的合成（10）
• 3.2.11 1,4-二（2-异烟酰胺基-乙氨基）蒽醌的合成（11）
• 3.3 蒽醌衍生物的体外活性实验
• 3.3.1 材料
• 3.3.2 方法
• 3.3.3 评价指标
• 第四章 结果与讨论
• 4.1 预选化合物的合成研究
• 4.1.1 1,4-二（氨基乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（1）
• 4.1.2 1,4-二（氨基丙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（2）
• 4.1.3 1,4-二（羟基乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（3）
• 4.1.4 1,4-二（氨基乙氨基）蒽醌的合成（4）
• 4.1.5 1,4-二（羟基乙氨基）蒽醌的合成（5）
• 4.1.6 1,4-二（2-烟酰氨基-乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（6）
• 4.1.7 1,4-二（2-异烟酰氨基-乙氨基）-5,8-二羟基蒽醌的合成（7）
• 4.1.8 1,4-二{2-[（呋喃-2-亚甲基）-氨基]-乙氨基}-5,8-二羟基蒽醌的合成（8）
• 4.1.9 1,4-二（2-烟酰胺基-乙氨基）蒽醌的合成（10）
• 4.1.10 1,4-二（2-异烟酰胺基-乙氨基）蒽醌的合成（11）
• 4.2 不同取代蒽醌合成条件的综合研究
• 4.2.1 中间体的合成研究
• 4.2.2 含杂环蒽醌的合成研究
• 4.3 蒽醌衍生物抗癌活性实验结果
• 第五章 结论
• 5.1 预选化合物的合成研究
• 5.2 目标化合物的抑癌活性研究
• 参考文献
• 发表论文和科研情况说明
• 致谢
• 附录