李贵香吴军陈兰张盛文（通讯作者）
（重庆西南药业股份有限公司400038）
【摘要】目的合成扎来普隆重要中间体，优化其合成工艺。方法采用硫酸二甲酯为起始原料制备N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，进而合成3，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮（缩合物）。结果目标化合物结构经1H-NMR、IR、MS得到确证。结论本研究优化了工艺、提高了收率。操作简单，成本降低，适合工业化的大生产。
【关键词】扎来普隆镇静催眠N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛3，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮（缩合物）
【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）10-0386-02
ImprovementontheSyntheticTechnologyofZaleplonintermediate
LIGui-xiang*，WUjun，CHENLan，ZHANGSheng-wen?
(SouthwestPharmaceuticalCo.,Ltd,Chongqing400038)
【Abstract】Objective:Tosynthesizeanimportantintermediateofzaleplon,andoptimizeitssynthetictechnology.Methods:UsingdimethylsulfateasastartingmaterialforpreparingN,N-dimethylformamidedimethylacetal,furthersynthesizedof3,3-dimethylamino-1-(3-N-acetamido-phenyl)-2-propenyl-1–ketonecondensation)..Results:Targetcompoundwasauthenticatedby1H-NMR,IR,MSspectra.Conclusion：TechnologybeingOptimized,yieldsbeingimproved,operationbeingsample,andthecostbeingdecreased,thestudyissuitableforindustrialproduction.
【Keywords】Zaleplonsedaive-hypnoticN,N-dimethylformamidedimethylacetal3,3-dimethylamino-1-(3-N-acetamido-phenyl)-2-propenyl-1–ketone(condensation)
扎来普隆（zaleplon）化学名N-乙基-N-3-[7-(3-腈基吡唑并[1,5a]嘧啶基)苯基]乙酰胺，1999年7月在丹麦和瑞典上市，属于新型非苯二氮卓类镇静催眠药。其作用机制是选择性作用于苯二氮卓类受体，产生中枢抑制作用而发挥镇静催眠作用。与传统的苯二氮卓类镇静催眠药相比具有以下特点：对与镇静催眠有关的BZ1受体具有高选择性，较少引起不良反应的发生；药动学性质好，是不引起宿醉效应的催眠药；不影响快波睡眠，病人一般不会产生对药物的依赖性；较少引起骨骼肌松弛和大脑行为的改变；与酒精发生不良相互作用及产生耐受性的可能极小[1]。因此，扎来普隆是一个具有广阔市场前景的催眠药，对于其关键中间体N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛和3，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮的合成工艺改进具有较高的价值。
N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛中间体的制备文献报道[2，3]的方法多数是将N,N二甲基甲酰胺与硫酸二甲酯形成的络合物，滴加至甲醇钠的石油醚溶液中，反应后再通过精馏制得，精馏得到的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛与间乙酰氨基苯乙酮反应得到3，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮[4-7]。本文提供一种以甲醇为溶剂的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛制备的方法，反应产物经简单蒸馏得到N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛的甲醇溶液，再通过非水滴定测定含量，按30%过量投入反应，后者反应2小时后逐渐蒸出溶剂,蒸出的N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛甲醇溶液如浓度大于5%则可继续使用。合成路线见下图。
1材料与仪器
材料：硫酸二甲酯（上海慈太龙实业有限公司）；二甲基甲酰胺（上海化学试剂有限公司）；甲醇（重庆川东化工有限公司）；金属钠（重庆茂业化学试剂有限公司）；间乙酰氨基苯乙酮（重庆英斯凯化工有限公司）
仪器：熔点采用WRS-1B数字熔点仪测定。红外光谱用BrukerIFS-55型红外光谱仪测定,采用KBr压片。核磁共振氢谱用BrukerARX-300型核磁共振仪测定。质谱用FinniganSSQ-710型质谱仪测定。
2方法与结果
2.1二甲氧甲基二甲胺（缩醛）合成
DMF154ml，硫酸二甲酯190ml（2.0mol），60-70℃反应3h。冷却备用。
金属钠46g溶于570ml甲醇中，冷却至-5℃以下滴加上述备用液。（温度控制在-5～10℃），滴毕室温搅拌反应半小时[8]。尽可能蒸出液体备用，得510ml（用非水滴定法测定备用液二甲氧甲基二甲胺含量0.205g/ml）收率46％。
2.23，3-二甲胺基-1-（3-N-乙酰胺基苯基）-2-丙烯-1-酮（缩合物）合成
在上述反应瓶中投入间乙酰胺基苯乙酮120g（0.678mol）以及上述备用液。回流反应2h出现红棕色针状结晶，慢慢馏出低馏分。1h后，回收溶液至干。加乙酸乙酯35ml，冷却结晶，抽滤，滤饼用10ml乙酸乙脂洗涤，烘干得144g，熔点180～184℃,收率91%[9]。回收溶剂可利用（如二甲氧甲基二甲胺含量大于5%）。
2.3结果
目标化合物结构经1H-NMR、IR、MS得到确证。
3讨论
本文通过简单的反应过程就能合成二甲氧甲基二甲胺溶液，经过蒸馏得到其甲醇溶液。与文献相比，本实验直接使用较为常用且便宜的甲醇作为缩醛的制备溶剂；反应后不需经过精馏得到缩醛，而是直接与间乙酰氨基苯乙酮进行后续反应，反应时间从8小时缩短到2小时，省去了精馏过程，大大缩短了反应时间；蒸馏出的过量投入的缩醛在含量达到5%的情况下仍可以继续用于该反应，且所得产物的收率及质量均与文献基本一致，从而较为明显的节约了成本。
参考文献
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