论文摘要
高脂血症（Hyperlipidemia, HLP）是指由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或几种脂质高于正常水平。高脂血症与心脑血管疾病有着十分密切的关系,是动脉粥样硬化和冠心病的主要危险因素之一。在临床,按各种血浆脂蛋白升高的程度不同,高脂血症可分为6型:Ⅰ型（主要是TG升高,而TC可正常或轻度增加）;Ⅱa型（TC升高,TG正常）;Ⅱb型（TC和TG均升高）;Ⅲ型（TC和TG均明显升高）;Ⅳ型（TG水平明显升高,TC正常或偏高）;Ⅴ型（TG和TC均升高,但以TG升高为主）。目前高脂血症和动脉粥样硬化动物模型的制作主要有饲喂法、注射法、应激法和免疫法,欧美国家正在利用分子生物学、基因工程技术方法建立转基因动物高脂血症模型。目前高脂血症动物模型存在的共同问题是造模时间长、制造过程复杂,升高TG不明显。脂肪肝是指各种原因使肝脏脂肪代谢发生障碍,致脂类物质的动态平衡失调,从而造成脂肪在肝细胞内蓄积的一种病理状态。目前脂肪肝的发病率达10-30 %,尤其是在发达国家和经济发达地区,发病率高达50 %,而且在脂肪肝患者中糖尿病的发病率高达7成。本研究观察了五味子素B对正常血脂小鼠和高胆固醇血症小鼠血脂和肝脂水平的影响。试图建立一种快速、简便的高甘油三酯血症动物新模型,用于降脂药物的筛选或进行脂质代谢的基础研究,同时观察了五味子素B降低肝脏胆固醇的作用。1五味子素B对正常小鼠血和肝脏脂质水平的影响目的:用五味子素B建立一快捷、简便的高甘油三酯血症新动物模型。方法:将小鼠分为对照组、五味子素B 0.05 g/kg、0.2 g/kg、0.4 g/kg、0.8 g/kg、1.6 g/kg组,用橄榄油配制,体积为10 ml/kg,给药后24 h眼球取血并获取肝脏,测定脂质含量变化。结果:五味子素B一次给药24 h后,血清TG水平呈剂量依赖性升高,Emax（maximal effect） = 6 mmol/L （升高384 %, P<0.001）,KD （affinity） = 0.59 mmol/kg,pD2 （index of affinity） = 6.62;肝脏TG Emax = 21μmol/g （升高43 %, P< 0.001）,KD = 0.37 mmol/kg,pD2 = 6.83。但是五味子素B对小鼠血清胆固醇水平影响不明显。结论:用五味子素B能够建立一急性高甘油三酯血症小鼠新模型,这种模型与临床Ⅰ或Ⅳ型高脂血症相似。2五味子素B和非诺贝特联合应用对小鼠血和肝脏脂质水平的影响目的:观察五味子素B与非诺贝特联合应用对小鼠血和肝脏脂质水平的影响。方法:一次给药实验:将小鼠分为对照组,非诺贝特组0.1 g/kg组,五味子素B 0.4 g/kg组,五味子素B 0.4 g/kg+非诺贝特0.1 g/kg组;连续四次给药实验:将小鼠分为对照组、五味子素B 0.2 g/kg、0.4 g/kg、0.8 g/kg、1.6 g/kg组（第四天灌胃一次）、非诺贝特0.1 g/kg组和五味子素B 0.2 g/kg、0.4 g/kg、0.8 g/kg、1.6 g/kg分别加入0.1 g/kg非诺贝特组（前三天只灌胃非诺贝特,第四天与五味子素B一同灌胃）,给五味子素B后24 h眼球取血和获取肝脏,测定脂质含量变化。结果:0.2-1.6 g/kg五味子素B一次给药后血清和肝脏TG含量分别剂量依赖性升高140-795 %和36-148 %;而肝脏TC剂量依赖性降低18-43 %。0.1 g/kg非诺贝特一次给药对正常小鼠血清TG水平和由五味子素B引起的血清TG升高均没有明显降低作用;非诺贝特（0.1 g/kg/day）连续给药4天后,五味子素B升高血清TG的作用明显降低,而肝脏TC水平则进一步降低,呈协同作用。结论:非诺贝特连续4次给药可预防由五味子素B引起的血和肝脏TG水平升高。3五味子素B对高胆固醇血症小鼠血和肝脏脂质水平的影响3.1五味子素B对胆固醇/胆盐引起高胆固醇血症小鼠血和肝脏脂质水平的影响目的:观察五味子素B对由胆固醇/胆盐引起的高胆固醇血症小鼠血和肝脏脂质水平的影响。方法:五味子素B 0.1、0.2 g/kg,用橄榄油配制,0.1 g/kg非诺贝特用0.5 % CMC配制,分别与胆固醇2 g/kg +胆盐0.5 g/kg一同灌胃给药,体积为10 ml/kg,连续给药4天。结果:胆固醇组小鼠肝脏TC水平显著升高,而血清TG含量明显降低。连续给药4次后,与胆固醇组比较,五味子素B 0.1、0.2 g/kg组肝脏TC降低,血清TG显著升高。结论:五味子素B可以降低由胆固醇/胆盐灌胃引起的肝脏TC含量升高的作用,但却增加其血清TG水平。3.2五味子素B对高脂/胆固醇饲料引起高胆固醇血症小鼠血和肝脏脂质水平的影响目的:观察五味子素B对摄入高脂饮食小鼠血和肝脏脂质水平的影响。方法:正常组给普通饲料,其余五组均给予高脂饲料（基础饲料89 %+10 %猪油+1 %胆固醇）,连续5天。对照组和高脂模型组给予0.5 % CMC和橄榄油;五味子素B（0.05、0.1、0.2 g/kg）用橄榄油配制,非诺贝特（0.1 g/kg）用0.5 % CMC配制,灌胃给药,体积为10 ml/kg,连续给药4天。结果:造模后,模型组肝脏TC、TG显著升高,而血清TG水平明显降低。连续给药4天后,与高脂饮食组比较,五味子素B三个剂量组肝脏TC、TG均显著降低,而血清TG含量显著升高。结论：五味子素B可以降低由喂饲高脂饲料引起的肝脏脂质含量升高，但却增加其血TG水平。3.3五味子素B对高脂/胆固醇/胆盐饲料引起高胆固醇血症小鼠血和肝脏脂质水平的影响目的：观察五味子素B对含胆盐高脂饮食小鼠血和肝脏脂质水平的作用。方法：正常组给普通饲料，其余五组均给予高脂饲料（基础饲料88.7 %+10 %猪油+1 %胆固醇+0.3 %胆盐），连续7天。高脂模型组每天给予0.5 % CMC和橄榄油；五味子素B（0.05、0.1、0.2 g/kg）用橄榄油配制，非诺贝特（0.1 g/kg）用0.5 % CMC配制，灌胃给药，体积为10 ml/kg，连续给药6天。结果：造模后，模型组肝脏TC、TG显著升高，而血清TG水平明显降低。连续给药6天后，与高脂饮食组比较，五味子素B三个剂量组肝脏TC、TG均显著降低，而血清TG含量显著升高。结论：五味子素B可以降低由喂饲含胆盐高脂饲料引起的肝脏脂质含量升高，但却增加其血TG水平。4五味子素B对小鼠肝脏重量的影响4.1五味子素B对正常小鼠肝脏重量的影响目的：观察五味子素B对正常小鼠肝脏重量的影响。方法：给药方法与第一部分实验一和实验二相同，给五味子素B后24 h取出肝脏，称重。用肝脏重量比小鼠体重得出肝系数。结果：与正常组比较，0.2-1.6 g/kg五味子素B一次给药后肝系数增加达49.61 %，连续四天给予0.1 g/kg非诺贝特后，五味子素B一次给药肝系数进一步显著升高；非诺贝特0.06-0.1 mg/kg连续给药四次，可使肝系数升高8-44 %，与五味子素B联合给药可使肝系数进一步升高43-93 %。结论：五味子素B和非诺贝特均可引起正常小鼠肝肿大，联合给药后作用更明显。4.2五味子素B对高脂血症小鼠肝脏系数的影响目的：观察五味子素B对高胆固醇血症小鼠肝脏重量的影响。方法：造模与给药方法与第二部分实验一、实验二和实验三相同，于给五味子素B后24 h取出肝脏，称重。用肝脏重量比小鼠体重得出肝系数。结果：经胆固醇/胆盐灌胃、高脂饲料喂养和含胆盐高脂饲料喂养的小鼠肝脏重量显著增加，而五味子素B和非诺贝特则使得肝脏重量进一步增加，其中以非诺贝特的作用最明显。结论：五味子素B能够增加高脂血症小鼠肝脏的重量。5肝细胞体外培养实验5.1五味子素B对正常肝脏细胞的作用目的：观察五味子素B对体外培养的正常肝脏细胞和其中脂质含量的作用。方法：实验分别采用MTT法测定细胞活性和苏丹黑B染色法，观察五味子素B 40120μM对体外正常肝脏细胞HepG2和LO2的作用。结果：五味子素B4080μM对正常HepG2和LO2细胞活性均无明显影响，并且80μM五味子素B可引起脂肪在肝细胞内堆积。然而五味子素B 100和120μM对正常肝脏细胞的活性具有明显的抑制作用。结论：80μM五味子素B可以成功引起体外正常肝脏细胞HepG2和LO2的脂肪堆积，而不抑制其生长活性。5.2五味子素B对体外脂肪沉积肝脏细胞的作用目的：观察五味子素B对体外脂肪肝模型肝脏细胞的影响。方法：实验分别采用MTT法测定细胞活性和苏丹黑B染色法，观察五味子素B 1、10和40μM对脂肪酸诱导脂肪肝模型HepG2和LO2细胞的作用。结果：脂肪酸与五味子素B 1、10和40μM对LO2细胞活性和增殖有显著的促进作用，同时五味子素B三个剂量均可不同程度减轻由脂肪酸诱导的脂肪在肝细胞内的堆积作用。结论：五味子素B可对抗脂肪酸在体外脂肪肝模型肝脏细胞内的脂肪堆积。综上所述，五味子素B可以显著升高正常动物血清甘油三脂，并促进正常肝细胞内脂肪堆积。因此五味子素B可以作为一种工具药，用于建立高甘油三酯动物模型。同时，五味子素B又可以降低脂肪肝模型动物肝脏的脂质水平，并在体外阻止脂肪在肝细胞内的沉积。
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