论文摘要
自从1997年William等通过X射线晶体衍射分析确定了人IL-6的三维结构以来,人们在人IL-6及其受体拮抗剂的研究方面已经取得了一定成果,但因其特异性差,且不能安全、长期、有效地抑制体内IL-6的活性,所以限制了它们在临床上的应用。本研究拟根据IL-6/sIL-6R/gp130相互作用复合物的三维结构,通过距离几何学、分子间氢键形成理论探讨IL-6与其受体（IL-6R、gp130）的作用模式,借助虚拟筛选与计算机辅助合理设计相结合的方法,合理筛选获得IL-6小分子拮抗肽,初步建立基于受体—配体相互作用空间构象设计配体拮抗剂的可行性方案。同时,针对设计的IL-6小分子拮抗肽,从实验上对合成短肽的体外生物学活性进行了评价,希望为临床治疗IL-6相关疾病提供更有效的先导化合物。研究内容具体如下: 一.IL-6小分子拮抗肽的设计 根据IL-6/sIL-6R/gp130相互作用复合物的三维结构,通过计算机图形学技术、距离几何学、分子间氢键作用确定hIL-6/hIL-6R/gp130相互作用的功能域,理论分析影响配基—受体作用的功能域结构信息及其作用模式。利用位点连接法计算机辅助设计hIL-6拮抗肽,从头搭建拮抗肽空间构象,经分子力学、动力学优化获得的拮抗肽稳定构象与受体IL-6R进行分子对接,从理论上构建拮抗肽/hIL-6R相互作用复合物空间结构并对IL-6拮抗肽进行生物学功能评价。 二、IL-6小分子拮抗肽生物学功能评价 ①通过MTT法、3H—TdR掺入法初步验证IL-6小分子拮抗肽的活性。选择IL-6依赖型细胞系—人多发性骨髓瘤细胞XG-7通过细胞学方法检测拮抗肽对其增殖的影响,进而评价其对IL-6活性的影响。结果表明,设计的IL-6小分子拮
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