低密度脂蛋白浓度极化对动脉粥样硬化形成的影响及其机制

论文摘要

动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）的发生发展是一长期的综合性的病理过程,好发于动脉血管分支处、弯曲处以及搭桥血管连接处。100多年来,人们提出了多个学说和假说来试图解释动脉粥样硬化的发生发展机制,如损伤反应学说、单克隆学说、炎症学说。但遗憾的是,这些学说均不能很好地解释动脉粥样硬化发生的局灶性。近年来,邓小燕、王贵学等认为由于动脉系统中浓度极化现象的存在,致动脉粥样硬化的物质如低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）等在血管内壁表面的浓度会高于本体流中的浓度,特别在血流滞止区、涡漩缓流区、以及低剪切率流动区,致动脉粥样硬化性脂质的壁面浓度远高于动脉系统中的本体浓度,局部高浓度的LDL损伤内皮细胞并进入内皮下蓄积,进而影响单核细胞和平滑肌细胞的行为,促进动脉粥样硬化性病变的发生和发展。在动脉粥样硬化的发生、发展过程中,众多的趋化因子、粘附分子及细胞因子参与其中。基质细胞衍生因子1（stromal cell derived factor-1,SDF-1）是新发现的一种趋化因子。近年来的研究发现,SDF-1及其受体CXCR4对单核细胞和干细胞的趋化、迁移以及增殖具有重要的调节作用。基于SDF-1/CXCR4的生物学功能,我们推测,SDF-1/CXCR4可能对单核细胞与内皮细胞的粘附、跨内皮迁移以及内皮下聚积起着重要的调节作用,介导着LDL浓度极化诱导的动脉粥样硬化发生、发展过程。在本课题中,为了进一步证实和探讨LDL浓度极化在动脉粥样硬化局灶性中的作用,我们以狭窄血管远心端为研究对象,采用数值模拟及粒子图象测速法分别模拟和测定狭窄血管远心端流场分布及其特点;数值模拟及激光共聚焦显微镜分别模拟和测定狭窄血管远心端壁面LDL浓度分布;采用外科手术的方法于兔颈总动脉平直段套一硅橡胶环形成颈总动脉局部狭窄,在整体动物水平观察狭窄血管远心端LDL浓度极化对动脉粥样硬化发生发展的影响;在此基础上通过检测LDL浓度极化诱导的动脉粥样硬化斑块中SDF-1及其受体CXCR4的表达、细胞水平探讨SDF-1/CXCR对LDL诱导的单核/内皮细胞粘附的调节作用以及对氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, ox-LDL）诱导的单核细胞迁移以及单核/平滑肌细胞粘附的调节作用,进一步探讨脂质浓度极化致动脉粥样硬化的分子机制。研究结果表明:⑴狭窄血管远心端流场紊乱,有涡流和二次流形成,入口速度和狭窄程度影响着流场的分布;⑵狭窄血管远心端形成显著的LDL浓度极化现象,壁面LDL浓度峰值与入口速度以及狭窄程度相关;⑶狭窄血管远心端有明显

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 主要缩写词表
• 1 绪论
• 1.1 问题的提出
• 1.2 国内外研究现状
• 1.3 研究的内容和意义
• 1.3.1 研究的内容
• 1.3.2 研究的意义
• 2 局部狭窄血管远心端流场数值模拟和 PIV 测定
• 2.1 前言
• 2.2 方法
• 2.2.1 局部狭窄血管流场的数值模拟
• 2.2.2 局部狭窄远心端流场PIV 测定
• 2.3 结果
• 2.3.1 数值模拟局部狭窄血管的流场分布
• 2.3.2 数值模拟局部狭窄血管的剪切应力分布
• 2.3.3 局部狭窄远心端流场PIV 测定
• 2.4 讨论
• 3 局部狭窄血管远心端 LDL 浓度极化的数值模拟和测定
• 3.1 前言
• 3.2 材料和方法
• 3.2.1 材料
• 3.2.2 方法
• 3.3 实验结果
• 3.3.1 数值模拟局部狭窄血管内壁表面LDL 浓度分布
• 3.3.2 激光扫描共聚焦显微镜测定局部狭窄血管远心端LDL z 轴分布
• 3.4 讨论
• 4 局部狭窄远心端 LDL 浓度极化对动脉粥样硬化形成的影响
• 4.1 前言
• 4.2 材料和方法
• 4.2.1 材料
• 4.2.2 方法
• 4.3 结果
• 4.3.1 饮食对血脂的影响
• 4.3.2 主动脉脂质条纹染色
• 4.3.3 颈总动脉局部狭窄对远心端管径的影响
• 4.3.4 LDL 浓度极化对颈总动脉病理形态的影响
• 4.3.5 LDL 浓度极化对颈总动脉弹力纤维的影响
• 4.3.6 LDL 浓度极化对颈总动脉血管壁脂质蓄积的影响
• 4.3.7 LDL 浓度极化对颈总动脉血管壁胆固醇含量的影响
• 4.4 讨论
• 5 LDL 诱导动脉粥样硬化过程中 SDF-1/CXCR4 的作用机制
• 5.1 SDF-1/CXCR4 在LDL 浓度极化诱导的动脉粥样硬化斑块中的表达
• 5.1.1 前言
• 5.1.2 材料和方法
• 5.1.3 结果
• 5.1.4 讨论
• 5.2 SDF-1/CXCR4 在LDL 诱导单核/内皮细胞粘附过程中的调节作用
• 5.2.1 前言
• 5.2.2 材料和方法
• 5.2.3 实验结果
• 5.2.4 讨论
• 5.3 SDF-1/CXCR4 对ox-LDL 诱导的单核细胞迁移以及单核/平滑肌细胞粘附的影响
• 5.3.1 前言
• 5.3.2 材料和方法
• 5.3.3 结果
• 5.3.4 讨论
• 6 结论与展望
• 6.1 主要结论
• 6.2 本文的创新点
• 6.3 存在的不足和后续研究工作的建议
• 致谢
• 参考文献
• 文献综述
• 附录