论文摘要
目的血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP）是血栓性微血管病（TMA）的一种,病死率高,在未进行血浆置换前死亡率约90%。我们通过分析从2007年1月至2011年3月在苏州大学附属第一医院及中国人民解放军第100医院确诊、治疗的TTP患者的临床资料,总结TTP的发病、临床表现及实验室检查的主要特点及治疗和转归,探讨TTP的诊断、治疗的有效方法。同时对一例高度怀疑遗传性TTP患者进行基因分析,初步探索血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）基因突变与ADAMTS13活性及TTP发病间的内在联系。方法回顾性分析2007年1月-2011年3月在苏州大学附属第一医院及中国人民解放军第100医院确诊、治疗的30例TTP患者的临床表现、实验室检查结果、治疗、预后及复发情况。提取高度一例怀疑遗传性TTP患者的基因组DNA,采用PCR的方法对ADAMTS13基因29个外显子进行扩增,用琼脂糖凝胶电泳明确扩增产物,然后行直接基因测序。结果1.我们分析30例TTP患者的临床资料发现:①男:女比例为1:4;中位年龄为40岁,最大90岁,最小13岁;3例患者死亡,死亡率为10%（2例患者行1次血浆置换后死亡,1例患者明确诊断后未行血浆置换或血浆输注死亡）;6例患者复发,复发率约为22%,复发时间为疾病首次缓解后的1周-1月。其中2例遗传性TTP患者呈周期性发作,复发周期为2周,其余4例到目前为止仅复发1次（最长随访时间为3年,最短为2月）。②患者入院时表现出的临床症状不同:11例（占37%）患者表现为典型的5联征,11例（占37%）患者表现为典型五连征中的四种症状,3例（占10%）患者表现为典型五联征中的三种症状,4例（占13%）患者表现为典型五连征中的2种症状,1例患者仅表现为发热;就典型五连征中的单个症状分析:90%的患者有溶血性贫血、神经精神症状的表现,73%的患者有肾功能损伤的表现,70%的患者有血小板减少性出血的表现,67%的患者有发热表现（体温中位数为38℃）。③76%的患者血红蛋白≤90g/L;76%的患者血小板计数小于30×109/L;70.83%的患者血清乳酸脱氢酶（LDH）>1000 U/L;76.5%（15/17）的患者ADAMTS13活性<10%;72%的患者外周血涂片可见红细胞碎片（≥1%）;66.7%的患者游离血红蛋白阳性。④71%（15/21）的患者可能存在心肌或其他肌肉的损伤,且有些损伤严重者可影响患者的心脏功能。⑤患者入院时高总胆红素（95%可信区间,P=0.026）、高血清乳酸脱氢酶（95%可信区间,P=0.048）可能预示着患者血浆置换治疗疗效不佳,预后差。2.我们对一例疑似遗传性TTP的患者进行基因分析,结果发现患者的ADAMTS13的第一个CUB区存在双重杂合突变,其父母分别为其中一种突变的杂合子。第26号外显子第3676-3680碱基之间缺失一个C,导致移码突变;27号外显子第3776个碱基C替代A,氨基酸由天冬氨酸变为丙氨酸,且从第3778到第3792碱基共15个碱基缺失,导致相对应的Met1260-Ser1264共5个氨基酸（甲硫氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、丝氨酸）缺失。因ADAMTS13翻译异常导致其C末段氨基酸序列及空间构象异常,ADAMTS13清除VWF多聚体的能力降低。结论1.本组病例经积极治疗,TTP发作期死亡率已降至10%,接近国内外平均水平,但仍有20%的患者因疗效不佳放弃治疗,自动出院。患者疾病发作后预后不佳的主要原因是由于早期诊断不明确,治疗不及时等。我们发现90%的患者有溶血性贫血、神经精神症状,因此推荐当出现不能解释的血小板减少伴有溶血性贫血或神经精神症状时应高度怀疑TTP并开始行血浆置换治疗;TTP患者发病时高总胆红素及高LDH值可能提示血浆置换效果不佳,预后不好,应加大单次血浆置换量和血浆置换频率。大部分TTP患者存在心肌或其他肌肉的损伤,其中心肌损伤后果最为严重,且大量的血浆输注也可加重心脏负担,因此在治疗过程中应注意预防心功能不全的发生。2.ADAMTS13基因CUB第3676-3680碱基之间一个C碱基的缺失导致移码突变及第3776个碱基C替代A且其后15个碱基缺失导致其C末段氨基酸序列及空间构象异常。这种突变可通过影响ADAMTS13的合成、分泌或与VWF的相互作用导致ADAMTS13清除VWF的能力减低。
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