银杏叶片的质量研究与制备工艺改进

论文摘要

银杏叶片是由银杏提取物加辅料制成的糖衣或薄膜衣片,其主要活性成分为总黄酮醇苷和萜类内酯,是目前国内销量最大的中成药产品之一,约有100多个厂家生产和销售此品种,年销售额超过20亿元。《中国药典》2010版也收载了此品种,参照国际标准制定了原料银杏叶提取物中总黄酮醇苷含量不得低于24%,总内酯含量不得低于6%的限度。但是,与德国、法国的同类产品比较,目前国内银杏叶片仍然存在疗效相对较低、质量不稳定等问题,不同厂家产品之间的质量和疗效差异很大。因此,如何在保证原料质量的前提下,选择最佳的辅料和辅料配比以及制剂工艺,是决定银杏叶片质量的关键因素。本文旨在通过对国内外银杏叶片质量的比较,对不同辅料和不同制剂工艺制备的银杏叶片质量差异的考察,以及银杏叶片的生物利用度研究,就这一问题作详细的研究和探讨。（1）本文建立了银杏叶片的质量评价方法,其中采用紫外分光光度法和高效液相色谱法测定银杏叶片的溶出度,并将溶出度的测定作为主要评价指标,考察国内外不同厂家银杏叶片的质量,结果发现不同厂家之间的银禽叶片质量差异很大,说明不同厂家制备工艺和辅料的不统一导致了市场上银杏叶片的质量有很大差异。因此,有必要用更为精确、可靠地质量测定方法控制产品质量。（2）为了改进国产银杏叶片的质量,我们对银杏叶片的制备工艺进行了改进,选用粉末直接压片法进行制备。首先,选用同一银杏叶提取物为原料,分别选用乳糖、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁等10种不同种类的辅料,采用粉末直接压片法制备银杏叶片；其次,考察10个处方的银杏叶片质量,并与德国Schwabe的Tebonin和上海某药业公司的银杏叶片做比较,通过相似因子法来比较自制处方和市售处方的相似性。结果显示,10种处方中选用Flowlac100和Ludipress为辅料制备的银杏叶片不仅其质量较好,且与德国Schwabe的Tebonin和上海某药业公司的溶出情况相似。考虑到Flowlac100具有一定的价格优势,因此选择Flowlac100作为粉末直接压片制备银杏叶片进一步处方和工艺研究的辅料。（3）目前,市场上银杏叶片仍然以湿法制粒压片工艺为主,本文拟通过比较粉末直接压片法和湿法制粒压片法两种制备工艺对银杏叶片质量的影响,说明制备工艺的不一致也会引起银杏叶片的质量差异。通过一系列质量评价方法考察其质量。结果表明：6个处方制备的银杏叶片其质量均符合药典标准,但用f2相似因子对溶出情况进行评价,结果只有用粉末直接压片法制得的处方1与德国Schwabe公司的Tebonin和上海某药业公司的银杏叶片溶出情况相似,其余均有较显著差异。（4）建立了Beagle犬血浆中银杏萜内酯HPLC-MS测定方法,进行了自制银杏叶片、德国Schwabe的Tebonin银杏叶片和上海某药业公司银杏叶片的生物利用度和生物等效性研究。结果显示,自制银杏叶片、德国Schwabe的Tebonin银杏叶片和上海某药业公司银杏叶片给药后,Beagle犬体内药物动力学研究表示,银杏内酯A,银杏内酯B,白果内酯和三成分之和的血药浓度-时间曲线符合一室模型。A、银杏叶自制片与国外市售银杏叶片相比,在相同的剂量下,银杏叶自制片中银杏内酯A的AUC（0-∞）基本不变,Tmax明显缩短；银杏内酯B的AUC（0-∞）明显提高,Tmax基本不变；白果内酯的AUC（0-∞）明显提高,Tmax基本不变；三成分之和的AUC（0-∞）也明显提高,其相对生物利用度约是国外市售片A的1.3倍。B、银杏叶自制片与国内市售银杏叶片相比,在相同的剂量下,银杏内酯A的AUC（0-∞）明显提高,Tmax延长；银杏内酯B的AUC（0-∞）明显提高,Tmax延长；白果内酯的AUC（0-∞）明显提高,Tmax延长；三成分之和的AUC（0-∞）也明显提高,其相对生物利用度约是国内市售片C的1.9倍。因此,银杏叶自制片与国内外市售银杏叶片相比，无论从单个成分分析还是从三种成分之和分析,其血药浓度-时间曲线下的AUC（0-∞）均得到了明显的改善,说明该制剂的工艺先进、可行。双单侧t检验法和（1-2α）%置信区间分析结果表明,三种制剂之间生物不等效。生物不等效的原因可能有以下几点：（1）由于银杏自制片中药物的快速释放增加了药物的吸收和生物利用度,从而引起制剂间的生物不等效；（2）可能是由于三种制剂萜类内酯体内吸收和代谢的程度不同而引起三个制剂的生物利用度不同；（3）表4.17方差分析结果显示,个体的P<0.05,说明个体之间的误差显著,从而可能引起制剂间的生物不等效。综上所述,本文通过不同来源的银杏叶片质量比较、银杏提取物粉末直接压片辅料和工艺的研究、不同制剂工艺对银杏叶片质量的影响以及生物利用度的研究,发现采用粉末直接压片法制得的银杏叶片,不仅质量稳定,且与国外公认的产品德国Schwabe的Tebonin银杏叶片的溶出度相似性很好,生物利用度也得到明显提高。本文的研究结果为银杏叶制剂的质量提高和工艺改进提供了实验依据。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 一 银杏叶片研究概述
• 二 粉末直接压片的研究进展
• 第一部分 不同厂家银杏叶片质量的比较
• 1.材料和仪器
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2.实验方法与结果
• 2.1 不同厂家银杏叶片总黄酮醇苷的含量测定
• 2.2 不同厂家银杏叶片崩解时限的测定
• 2.3 不同厂家银杏叶片溶出度的测定
• 2.4 小结
• 第二部分 粉末直接压片法制备银杏叶片的处方和工艺研究
• 1.仪器和材料
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2.实验方法与结果
• 2.1 粉末直接压片常用辅料
• 2.2 处方与制备工艺
• 2.3 实验结果
• 2.4 小结
• 第三部分 不同方法制备银杏叶片质量的比较
• 1.仪器和材料
• 1.1 仪器
• 1.2 药品与试剂
• 2.实验方法与结果
• 2.1 处方与制备工艺
• 2.2 实验结果
• 2.3 三批样品的验证
• 2.4 银杏叶片影响因素稳定性研究
• 2.5 小结
• 第四部分 银杏叶片BEAGLE犬体内药动学和生物等效性研究
• 1.材料和仪器
• 1.1 主要仪器
• 1.2 药品与试剂
• 1.3 试验动物
• 2.实验方法
• 2.1 银杏叶片中萜类内酯的含量测定
• 2.2 银杏叶片Beagle犬体内血药浓度实验测定方法的建立
• 3.BEAGLE犬体内药动性研究结果
• 4.生物等效性
• 5.小结
• 全文总结
• 参考文献
• 在校期间发表的论文和专利
• 致谢