催化立体选择性合成含氟有机化合物的反应研究

论文摘要

随着含氟有机化合物在医药、农药、材料等领域的广泛应用,发展有效的构筑含氟有机化合物、特别是手性含氟有机化合物的方法具有重要的意义。在大量制备含氟有机化合物的方法中,运用串联方法合成含氟目标化合物的研究还很有限。在本论文第一部分,我们首次发展了单一金属Lewis酸催化的串联Nazarov环化/亲电氟化反应,以α-叉烯-β-羰基羧酸酯为底物,立体选择性地合成了一系列高反式的含氟1-茚酮衍生物（trans/cis: 3/1-49/1）。在此基础上,通过选用手性双噁唑啉为配体,用于金属Lewis酸催化不对称串联Nazarov环化/亲电氟化反应,实现了对映选择性（14-96% ee）合成手性含氟1-茚酮衍生物。这一研究表明,使用单一金属络合物催化剂构建复杂的手性含氟有机化合物是行之有效的方法。进一步将该合成策略应用于催化串联Nazarov环化/亲电氯化反应,同样以高反式体（trans/cis: 6/1-49/1）得到相应的氯代1-茚酮衍生物。由于三氟甲基官能团的独特性质,常用于手性试剂和活性药物的研究,因而合成手性三氟甲基化合物备受关注。其中通过催化不对称转化潜手性三氟甲基化合物是合成这类化合物的重要策略之一。在本论文第二部分,我们以手性联萘酚衍生的磷酸为有机小分子催化剂,研究了潜手性三氟甲基酮的对映选择性芳基化反应,从而以高的收率和对映选择性（最高98% ee）得到了手性α-三氟甲基取代的叔醇类化合物。通过实验我们还发现,手性磷酸对于4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯的不对称芳基化反应同样具有催化活性和手性诱导作用,反应的最高对映选择性可达78%。随后,经过简单的重结晶处理,可得到高光学纯的产物（>99.9% ee）。然而将这类手性磷酸应用于催化三氟丙酮酸酯的不对称芳基化反应,以定量收率得到目标产物,却不能得到理想的手性诱导效果,产物ee值在26-62%之间。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 目录
• 第一章 前言
• 1.1 有机氟化物的独特性能及应用
• 1.1.1 有机氟化物在药物方面的应用
• 1.1.2 有机氟化物在材料方面的应用
• 1.1.3 氟两相催化反应
• 1.2 有机氟化物的制备
• 1.2.1 直接法（碳－氟键形成）
• 1.2.2 间接法（含氟砌块法）
• 1.3 手性含氟有机化合物的催化不对称合成研究进展
• 1.3.1 手性单氟有机化合物的催化不对称合成
• 1.3.2 手性三氟甲基化合物的催化不对称合成
• 第二章 催化串联Nazarov 环化/亲电氟化合成含氟1-茚酮衍生物
• 2.1 研究背景及立题思想
• 2.1.1 研究背景
• 2.1.2 立题思想
• 2.2 催化串联Nazarov 环化/亲电氟化反应研究
• 2.2.1 反应条件的优化
• 2.2.2 反应底物的扩展
• 2.2.3 晶体结构解析
• 2.3 催化不对称串联Nazarov 环化/亲电氟化反应研究
• 2.3.1 手性配体的合成
• 2.3.2 配体的筛选
• 2.3.3 底物扩展实验
• 2.4 催化串联Nazarov 环化/亲电氯化反应研究
• 2.5 催化不对称串联Nazarov 环化/亲电氯化反应研究
• 2.6 本章小结
• 第三章 手性磷酸催化潜手性三氟甲基羰基化合物不对称芳基化反应研究
• 3.1 研究背景及立题思想
• 3.1.1 研究背景-手性磷酸催化的不对称反应研究进展
• 3.1.2 立题思想
• 3.2 三氟甲基酮的不对称芳基化反应研究
• 3.2.1 反应条件的优化
• 3.2.2 反应底物的扩展
• 3.2.3 产物单晶的测定及对反应机理的研究
• 3.3 三氟乙酰乙酸乙酯（ETFAA）的不对称芳基化反应研究
• 3.3.1 反应条件的优化
• 3.3.2 底物扩展实验
• 3.4 三氟丙酮酸乙酯（ETFP）的不对称芳基化反应研究
• 3.5 本章小结
• 第四章 实验部分
• 4.1 底物α-叉烯-β-羰基羧酸酯的制备
• 4.1.1 β-羰基苯丙酸甲酯的制备
• 4.1.2 β-羰基苯丙酸乙酯的制备
• 4.1.3 2,4,6-三甲氧基苯甲醛的制备
• 4.1.4 串联反应底物的制备
• 4.2 含氟1-茚酮衍生物的合成
• 4.3 手性双噁唑啉配体的合成
• 4.3.1 α,α-二甲基丙二酰氯的制备
• 4.3.2 手性双噁唑啉配体（R）-Ph-Box（3a）的制备
• 4.3.3 手性双噁唑啉配体（1S, 2R）-Inda-Box（3d）的制备
• 4.4 手性含氟1-茚酮化合物的合成
• 4.5 代 1-茚酮衍生物的合成 氯
• 4.6 手性氯代茚酮衍生物的合成
• 4.7 手性磷酸的合成
• 4.7.1 原料的制备
• 4.7.2 应用Suzuki 偶联法制备手性磷酸催化剂
• 4.7.3 应用格氏试剂偶联法制备手性磷酸催化剂
• 4.8 氟代烷基芳基甲酮类底物的制备
• 4.8.1 三氟甲基酮的制备
• 4.8.2 二氟甲基苯基甲酮和2,2,3,3,3-五氟乙基苯基甲酮的制备
• 4.8.3 单氟甲基苯基甲酮的制备
• 4.9 手性磷酸催化的三氟甲基酮的不对称芳基化反应
• 4.9.1 单芳基化反应
• 4.9.2 双芳基化反应
• 4.10 手性磷酸催化的三氟乙酰乙酸乙酯的不对称芳基化反应
• 4.11 手性磷酸催化的三氟丙酮酸乙酯的不对称芳基化反应
• 第五章 总结论
• 参考文献
• 附录部分代表性化合物的NMR 谱图
• 在学期间发表的学术论文与研究成果
• 致谢