论文摘要
背景和目的Toll样受体（Toll like receptors,TLRs）可特异性识别多种病原成份,启动固有免疫反应,并进一步诱导适应性免疫应答。呼吸道感染及环境暴露因素对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发生、发展有重要影响。作为固有免疫的重要组成部分,TLRs是连接环境暴露与适应性免疫的重要桥梁,其在COPD发病机制中发挥的作用开始受到广泛关注。现有研究结果提示TLRs参与COPD的病理过程和免疫应答,但对TLRs在COPD患者体内实际表达情况和作用的研究很少。本课题在稳定期COPD患者中,以健康不吸烟者、肺功能正常吸烟者、慢性持续期支气管哮喘（简称哮喘）为对照,探讨TLRs在COPD发生发展及炎症特点中的作用;应用A549肺上皮肿瘤细胞株,探讨Th1相关细胞因子及糖皮质激素治疗对呼吸道上皮TLRs表达的调节,从而进一步明确TLRs在COPD发病机制中发挥的作用。研究对象、方法临床研究部分入选健康不吸烟者25例,肺功能正常吸烟者21例,稳定期COPD患者30例,慢性持续期哮喘患者30例。其中稳定期COPD患者均为吸烟者。应用流式细胞仪全血免疫荧光直标法检测所有受试者外周静脉血CD14+单核细胞及中性粒细胞的TLR2、TLR4表达。所有受试者均检测肺功能,COPD患行查痰培养、血清C反应蛋白（CRP）,应用酶连免疫吸附法（ELISA）测定COPD和哮喘患者血清TNF-α、IL-8浓度。实验室研究部分以A549人肺上皮肿瘤细胞株为实验对象,分别单独应用Th1相关细胞因子IFN-γ及TNF-α、地塞米松或联合应用地塞米松及上述细胞因子处理细胞,采用实时定量聚合酶链式反应（Real time PCR）法检测A549细胞TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR6表达的变化情况。研究结果临床研究部分1.CD14+单核细胞TLR2表达强度及阳性细胞率显著高于中性粒细胞（P＜0.001）。CD14+单核细胞TLR2表达与TLR4表达成正相关（P＜0.001）。CD14+单核细胞与中性粒细胞间TLR2、TLR4表达成正相关（P＜0.05）。2.COPD患者有24例留取合格痰标本,其中16例细菌负荷量超过105CFU/ml,以革兰氏阴性杆菌为主;CRP均处于正常水平。3.健康不吸烟者、肺功能正常吸烟者及稳定期COPD患者3组比较:a.外周血CD14+单核细胞TLR2和TLR4的表达在肺功能正常吸烟者中明显下调（P＜0.05）,在稳定期COPD患者中进一步显著下降（P＜0.05）。b.外周血中性粒细胞TLR2表达在肺功能正常吸烟者中明显下调（P＜0.05）,在稳定期COPD患者中有进一步下降趋势（P＞0.05）。中性粒细胞TLR4表达情况3组间无明显差异（P＞0.05）。c.CD14+单核细胞TLR2和TLR4的表达强度,中性粒细胞TLR2的表达强度与FEV1%预计值、FEV1/FVC比值成显著正相关（P＜0.001）。4.慢性持续期哮喘患者CD14+单核细胞中TLR2及TLR4阳性细胞率明显高于健康对照组（P＜0.01）,中性粒细胞TLR2、TLR4的表达低于健康对照（P＜0.01）。CD14+单核细胞TLR2和TLR4的表达强度与哮喘患者血清IgE浓度有相关的趋势。5.COPD患者与哮喘患者的比较:a.COPD患者外周血中性粒细胞TLR2、TLR4表达明显高于哮喘患者（P＜0.05）b.COPD患者CD14+单核细胞TLR2、TLR4表达强度及阳性细胞率显著低于哮喘患者（P＜0.001）。c.COPD患者血清IL-8浓度水平显著高于哮喘患者,血清TNF-α浓度水平则低于哮喘患者（P＜0.01）。d.外周血中性粒细胞TLR2及TLR4表达强度与血清IL-8浓度成正相关（P＜0.01）,单核细胞TLR2及TLR4阳性细胞率与血清TNF-α浓度成正相关（P＜0.01）。实验室研究部分1.IFN-γ使A549细胞TLR3表达明显上调,达对照组的3.78倍（P＜0.05）。2.TNF-α使A549细胞TLR2、TLR6出现轻度上调（P＜0.05）,分别达到对照的1.62倍和1.22倍。3.地塞米松使A549细胞TLR2、TLR4表达明显上调,分别达对照的3.27及3.43倍（P＜0.05）。4.地塞米松与IFN-γ共同作用A549细胞时,TLR2表达显著上调,达对照的6.25倍,地塞米松与TNF-α联合作用时TLR2表达增加至对照6.09倍（P＜0.05）。5.TNF-α与IFN-γ联合刺激A549细胞时,TLR2上调达对照的3.66倍,而地塞米松与TNF-α、IFN-γ三者共同作用A549细胞时,TLR2的表达出现十分显著的上调,达对照的29.81倍（P＜0.05）。结论1.健康人群单核细胞TLR2、TLR4表达显著高于中性粒细胞。2.吸烟抑制单核细胞和中性粒细胞TLRs表达。3.COPD患者单核细胞和中性粒细胞TLRs表达受到抑制,TLRs表达下调与病情进展有关。4.COPD患者TLRs的表达状态与其炎症反应特点有关。5.Th1细胞因子及糖皮质激素上调呼吸道上皮细胞TLRs表达,二者对呼吸道上皮细胞TLR2表达的上调具有协同作用,提示吸入激素治疗可能增强COPD患者气道上皮防御功能。
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