溴化2-芳基-3，4-二氢异喹啉类化合物的C=N双键修饰及其修饰物的杀螨活性研究

论文摘要

天然苯并菲啶季铵盐（QBAs）属于异喹啉类生物碱,如血根碱和白屈菜红碱,有着较好的杀虫活性,但是因其含量低,种类少,使其开发利用受限。鉴于以上原因,实验室前期设计合成了QBAs的类似物——溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉和1-甲氧基-2-苯基-3, 4-二氢异喹啉,并评价了其杀螨活性。结果表明1-甲氧基-2-苯基-3, 4-二氢异喹啉的杀螨活性高于大部分溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉,为了进一步研究溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉双键修饰物的杀螨活性情况,本文设计合成了一系列溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉的双键修饰物,以期寻找到合成途径简单,高效,环境污染小的杀螨剂,为我国兽药研究做出贡献。本研究首先改进了合成溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉的关键前体物异色满的合成方法,以异色满为底物,借鉴前期的合成方法得到溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉,溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉在碱性条件下和亲核试剂发生加成反应得到一系列溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉双键修饰物,并测定了其对兔痒螨（P. communis cuniculi）的致死活性。结果表明,对异色满合成方法的改进减少了副产物的生成,使产率提高了近8%。得到的15个终产物,经ESI- MS,IR,1H NMR, 13C NMR和X-射线单晶衍射进行结构确证后,再通过scifinder检查确认有13个产物为新化合物,其中11个化合物为1, 1’-氧双（ 2-芳基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）,1个为1-乙氧基-2-（4’-三氟甲基-苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉,另一个为1个为2-（2’-羟基-苯基）-3, 4-二氢异喹啉-1-酮。对溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉双键修饰物的杀螨结果表明有2种溴化2-苯基-3,4-二氢异喹啉双键修饰物,2种1, 1’-氧双（ 2-芳基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）的活性较好,0.2 mg·mL-1时致死率达到50%以上,可以于伊维菌素相媲美,其中以1, 1’-氧双（ 2-（ 3-氯-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）的活性为最好,浓度0.2 mg·mL-1时致死率达到76%,比伊维菌素高了近20%。同对应的溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉相比较而言,1位为甲氧基,乙氧基,丙氧基,异丙氧基取代的2-苯基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉的杀螨效果明显优于溴化2-苯基-3,4-二氢异喹啉,其中以乙氧基取代为最好。而1, 1’-氧双（ 2-芳基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）, 2-（ 2′-羟基-苯基）-3, 4-二氢异喹啉-1-酮及1-乙氧基-2- （4′-三氟甲基-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉与其对应的溴化2-芳基-苯基-3,4-二氢异喹啉杀螨活性相比较,在0.4 mg·mL-1到0.2 mg·mL-1之间,活性迅速下降,苯环上取代基为三氟甲基和羟基的化合物表现最明显。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 第一章 异喹啉类化合物的研究综述
• 1.1 中草药药物创新的研究
• 1.2 异喹啉类生物碱的研究进展
• 1.2.1 异喹啉类生物碱分类
• 1.2.2 异喹啉类生物碱的活性及与其构效关系的研究
• 1.2.2.1 抗菌抗病毒活性及其构效关系
• 1.2.2.2 治疗心血管疾病及其构效关系
• 1.2.2.3 抗肿瘤活性及其构效关系
• 1.2.2.4 中枢神经系统作用及其构效关系
• 1.2.2.5 降糖降脂作用及其构效关系
• 1.2.2.6 除草作用
• 1.2.2.7 杀虫作用
• 1.3 异喹啉类季铵盐衍生物合成方法的研究
• 1.3.1 Bischler–Napieralskishi 反应
• 1.3.2 Pomoanz-Fistsch 反应
• 1.3.3 Pictet-Spengler（P-S）反应
• 1.3.4 Oxa -Pictet–Spengler 反应与异色满的合成
• 1.3.5 伯胺与醛缩合
• 1.3.6 C-1 的亲核加成反应
• 1.4 异喹啉类季铵盐衍生物杀螨活性研究
• 1.4.1 对兔耳螨的认识及其研究意义
• 1.4.2 杀螨的研究现状
• 1.4.3 对离体杀螨试验方法的研究
• 1.5 立题依据的确立
• 第二章 溴化2-芳基-3, 4-二氢异喹啉类化合物的双键修饰及其杀螨活性研究
• 2.1 试剂与仪器
• 2.1.1 试剂
• 2.1.2 仪器
• 2.2 化合物合成方法
• 2.2.1 溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉的制备
• 2.2.2 异色满（1'）的制备
• 2.2.3 2-溴乙基-苯甲醛（ 2'）的制备
• 2.2.4 溴化2-芳基-3, 4-二氢异喹啉的制备
• 2.2.5 溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉双键修饰物的制备
• 2.2.5.1 1-氰基-2-苯基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉的制备
• 2.2.5.2 2-苯基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉的制备
• 2.2.5.3 1, 1'-氧双（2-芳基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 2.3 化合物理化性质测定和结构解析
• 2.4 生物活性的检测
• 2.4.1 供试材料
• 2.4.1.1 供试螨虫
• 2.4.1.2 供试样
• 2.4.1.3 供试样溶液配制
• 2.4.2 测定方法
• 2.4.2.1 具体方法
• 2.4.2.2 伊维菌素（阳性对照）的LC50 值确定
• 2.4.2.3 对20 种样品的筛选
• 第三章 结果与分析
• 3.1 溴化2-芳基-3, 4-二氢异喹啉的结构解析
• 3.1.1 溴化2-（2'-羟基-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.2 溴化2-（2'-氟-苯基）- 3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.3 溴化2-（3'-氟-苯基）- 3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.4 溴化2-（4'-氟-苯基）- 3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.5 溴化2-（2'-溴-苯基）- 3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.6 溴化2-（4'-溴-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.7 溴化2-（2'-碘-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.8 溴化2-（3'-碘-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.9 溴化2-（4'-碘-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.10 溴化2-（3', 5'-二氯-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.11 溴化2-（2'-三氟甲基-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.12 溴化2-（3'-三氟甲基-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.13 溴化2- （4'-三氟甲基-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.1.14 溴化2- （2'-氨基-苯基）-3, 4-二氢异喹啉
• 3.2 溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉双键修饰物的理化性质与结构解析
• 3.2.1 溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉双键修饰物的理化性质
• 3.2.2 溴化2-芳基-3,4-二氢异喹啉双键修饰物的结构解析
• 3.2.2.1 1-氰基-2-苯基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉
• 3.2.2.2 2-苯基-1,2,3,4-四氢异喹啉
• 3.2.2.3 1, 1'-氧双（2-（2-氯-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.4 1, 1'-氧双（2-（ 3-氯-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.5 1, 1'-氧双（2-（4-氯-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.6 1, 1'-氧双（2-（2-溴-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.7 1, 1'-氧双（2-（4-溴-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.8 1, 1'-氧双（2-（2-碘-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.9 1, 1'-氧双（2- （4-碘-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.10 1,1'-氧双（2- 2-（三氟甲基-苯基）-1,2,3,4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.11 1, 1'-氧双（2-（3-三氟甲基）-苯基-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.12 1-乙氧基-2- （4'-三氟甲基-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉
• 3.2.2.13 1, 1'-氧双（2-（ 3, 5-二氯-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.2.2.14 2-（ 2'-羟基-苯基）-3, 4-二氢异喹啉1-酮
• 3.2.2.15 1, 1'-氧双（2-（4-硝基-苯基）-1, 2, 3, 4-四氢异喹啉）
• 3.4 溴化2-芳基-3, 4-二氢异喹啉双键修饰物的杀螨活性结果
• 3.4.1 阳性药——伊维菌素半数致死浓度（LC50）的确定
• 3.4.2 溴化2-芳基-3, 4-二氢异喹啉双键修饰物的杀螨活性结果
• 第四章 讨论
• 4.1 合成方法讨论
• 4.2 合成结果的讨论
• 4.3 杀螨方法的讨论
• 4.4 杀螨活性的讨论
• 4.4.1 对2-苯基-3,4-二氢异喹啉作1 位修饰后的活性检测
• 4.4.2 对氧代二聚物活性检测
• 第五章 结论
• 参考文献
• 附录
• 致谢
• 作者简介