论文摘要
研究背景:5-氨基水杨酸（5-aminosalicyl ic acid,5-ASA）是炎症性肠病（inflammatory bowel disease,IBD）治疗中最经典的抗炎剂,传统的抗炎机制是通过影响花生四烯酸代谢的一个或多个步骤,抑制前列腺素合成;清除氧自由基而减轻炎症反应;抑制免疫细胞的免疫反应等发挥抗炎作用,但5-ASA的作用机制尚不完全清楚。PPARγ是由配体激活的转录因子,近来研究表明PPARγ参与炎症、免疫调节,其抗炎作用广泛而强大。有体外实验[1]证实5-ASA可能是PPARγ的配体,本实验通过动物体内实验研究进一步探讨5-ASA是否通过直接结合并激活PPARγ发挥抗炎作用。目的:观察大鼠结肠炎模型结肠黏膜中PPARγ表达与血中自细胞介素（IL）2、IL-10水平,结肠黏膜NF-κBp65表达情况以及它们的相关性;观察5—ASA对它们的影响;观察PPAR-γ拮抗剂对5—ASA作用的影响。探索5-氨基水杨酸是否通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）途径在三硝基苯磺酸（2,4,6,-trinitrobenzenesulfonic acid,TNBS）诱导的结肠炎模型大鼠中发挥抗炎作用。方法:40只清洁级雄性SD大鼠,称重编号随机分为5组,每组8只。设立正常对照组、设模型对照组、GW9662（PPARγ的一种特异性拮抗剂）组、SASP（柳氮磺胺吡啶,5-ASA是其主要活性成分）组、GW9662+SASP组。造模后第二天起每日灌胃、腹腔注射给药,密切观察大鼠粪便、进食、活动和体重变化,连续给药两周后,处死动物。留取腹主动脉血清;留取结肠组织标本,石蜡包埋备用。结肠炎症的评价包括炎症活动指数（DAI）、结肠大体评分及结肠黏膜HE染色组织学评分;一用Elisa法检测血中白细胞介素2（IL-2）、IL-10水平,用免疫组组织化学技术检测结肠黏膜PPARγ、NF-κBp65表达情况。结果:与正常对照组比较,模型组大鼠造模后第14天DAI（0.00±0.00:2.11±1.29,P＜0.05）、结肠大体（0.00±0.00:2.67±0.80,P＜0.05）/组织学评分（0.00+0.50:2.50±0.81,P＜0.05）及血IL-2（50.39±3.93:66.70±3.51,P＜0.05）升高,血IL-10（40.46±4.77:27.61±4.28,P＜0.05）降低,结肠组织PPARγ表达减少（45.36±7.24:27.34±5.16,P＜0.05）,NF-κBp65表达增加（17.55±6.47:33.15±10.64,P＜0.05）;与结肠炎模型组比,SASP组能明显降低DAI评分,大鼠造模后第14天DAI（2.11±1.29:1.00±0.60,P＜0.05）,改善结肠大体（2.67±0.80:1.50±0.55,P＜0.05）、组织病理学损伤（2.50±0.81:1.50±0.32,P＜0.05）,血IL-2降低（66.70±3.51:58.49±4.10,P＜0.05）,IL-10升高（27.61±4.28:34.49±5.32,P＜0.05）,结肠内PPARγ表达增加（27.34±5.16:63.97±6.34,P＜0.05）,NF-κBp65表达减少（33.15±10.64:24.33±9.35,P＜0.05）;正常组、模型组、SASP各组大鼠结肠黏膜PPARγ表达与NF-κBp65表达均呈负相关（相关系数分别为r=—0.754,P＜0.05:r=-0.927,P＜0.05:r=-0.798,P＜0.05）;GW9662组与模型组比各项指标无统计学差异;而GW9662+SASP组大鼠DAI、结肠大体、组织病理学损伤,较模型组及SASP组无改善,PPARγ表达增加（P＜0.05）,但NF-κBp65无明显变化。结论:大鼠结肠炎模型中结肠黏膜NF-κBp65表达增高,PPAR-γ表达减少,它们存在相关性;5—ASA明显降低NF-κBp65表达,增高PPAR-γ表达;PPAR拮抗剂国GW9662减弱5—ASA的作用。表明5-氨基水杨酸可通过PPAR-γ途径,负性调节NF-κB的表达,从而减少促炎介质（IL-2）,增加抑炎介质（IL-10）的释放,在TNBS诱导的结肠炎模型大鼠中发挥抗炎作用。
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