论文题目: 5-氨基水杨酸多糖类前体药物结肠定位释药系统的研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药剂学
作者: 邹梅娟
导师: 崔福德,程刚,檀上和美,冈本浩一
关键词: 氨基水杨酸,结肠定位释药,多糖类,前体药物
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 5-氨基水杨酸(5-ASA)有抗炎和局部抑菌作用，临床用于治疗溃疡性结肠炎和克罗氏病，疗效可靠，但直接口服5-ASA制剂，5-ASA在胃和小肠大部分被吸收，只有少量药物能够到达炎症部位结肠处，药效低，而且吸收入血的药物会产生头痛，恶心，瘙痒、头晕、消化不良、肌痛和发热等副作用。 因此必须采取相应的“保护”措施，避免5-ASA过早吸收。将5-ASA连接于一个载体形成前体药物，通过肠道菌群分解作用，5-ASA可定位释放于结肠。 选择了三种多糖类化合物，环糊精，壳聚糖以及羟丙基纤维素作为5-氨基水杨酸的载体，合成了三类5-氨基水杨酸多糖类化合物HPC-5-ASA，ChT-5-ASA，α-，β-，γ-CyD-5-ASA，并进行结构解析，性质考察和体内体外研究。 利用羰基活化试剂羰二咪唑，使5-ASA与多糖的氨基或羟基结合，生成酰胺或酯。 对化合物在溶液中的稳定性作了考察，当pH值小于9.5时，各个前体药物分解释放5-ASA的量小于10％，pH值大于9.5时，5-ASA释放量迅速增加。且随着温度升高化合物水解的速度加快；随着化合物的取代度的增大，分子量增加，分解点逐渐降低，溶解度也降低。 选取取代度相近的各化合物α-，β-，γ-CyD-5-ASA，HPC-5-ASA，ChT-5-ASA进行培养试验，用大鼠胃，小肠，盲肠和结肠各部分的内容物在37℃对化合物分别进行培养，CyD-5-ASA在大鼠的胃和小肠的内容物中5-ASA释放较少，在盲肠和结肠中释放量显著增加。而且对于不同取代度的α-CyD-5-ASA在大鼠结肠内容物中5-ASA的释放，随着取代度的增加，药物的释放逐渐减少，当取代度小于20％时，α-CyD-5-ASA在大鼠的胃和小肠的内容物中5-ASA释放量8h小于10％，而在盲肠和结肠内容物中4h已超过60％。说明取代度小于20％的CyD-5-ASA具有一定结肠定位释药的特性。 当α-CyD-5-ASA取代度大于30％时，在盲肠和结肠内容物中5-ASA的释放显著减少，48h释放量小于20％，已不适合作为结肠定位释药系统。对于HPC-5-ASA，ChT-5-ASA在胃肠道各内容物中培养48h，也没有5-ASA释放出来。在整个体外培养试验测定中均未发现有5-ASA的代谢产物Ac-5-ASA。 大鼠灌胃给药α-，β-，γ-CyD-5-ASA，CyD-5-ASA在胃和小肠保持原型，大部分进入盲肠和结肠且释放出5-ASA。体内试验充分证明了CyD-5-ASA具有一定结肠定位
论文目录:
缩略语
中文摘要
英文摘要
第一章 绪论
1.1 研究意义
1.2 结肠定位释药的原理
1.3 5-氨基水杨酸的理化性质
1.4 5-ASA临床应用及国内外研究现状
1.5 立题依据和主要研究内容
第二章 分析方法的建立
2.1 仪器与材料
2.2 检测波长的选择
2.3 色谱条件
2.4 贮备液的制备
2.5 生物样品的处理
2.5.1 大鼠胃和小肠内容物孵化样品
2.5.2 大鼠盲肠和结肠内容物孵化样品
2.5.3 大鼠经口给药后血浆和尿样
2.5.4 大鼠经口给药后胃肠道各内容物和粪样品
2.5.5 大鼠经口给药后各个组织匀浆样品
2.5.6 大鼠经口给药后血浆和尿样中前体药物
2.5.7 大鼠经口给药后各胃肠道内容物和粪中前体药物
2.5.8 大鼠经口给药后各个组织中前体药物的处理
2.6 方法的确证
2.6.1 方法的专属性
2.6.2 线性范围
2.6.3 精密度和准确度
2.7 结果与讨论
第三章 5-ASA前体药物及其代谢产物的合成与鉴定
3.1 仪器与材料
3.2 α-,β-,γ-CyD-5-ASA的合成与鉴定
3.2.1 5-fASA的合成
3.2.2 α-,β-,γ-CyD-5-ASA的合成
3.2.3 5-ASA的β-CyD包合物的制备
3.2.4 红外光谱法
3.2.5 差示扫描量热分析法
3.2.6 X-射线衍射法
3.2.7 核磁共振谱法
3.3 HPC-5-ASA的合成与鉴定
3.3.1 5-fASA的合成
3.3.2 HPC-5-ASA的合成
3.3.3 差示扫描量热分析法
3.3.4 X射线衍射法
3.3.5 红外光谱法
3.4 Chitosan-5-ASA的合成与鉴定
3.4.1 5-fASA的合成
3.4.2 ChT-5-ASA的合成
3.4.3 差示扫描量热分析法
3.4.4 X射线衍射法
3.4.5 红外光谱法
3.5 乙酰-5-氨基水杨酸的合成与鉴定
3.4.1 合成路线
3.4.3 差示扫描量热分析法
3.4.5 核磁共振谱法
3.6 结果与讨论
第四章 5-ASA前体药物的性质考察
4.1 仪器和试药
4.2 测定方法的建立
4.2.1 不同pH溶液中5-ASA的线性范围
4.2.2 精密度和准确度
4.3 前体药物的稳定性
4.3.1 不同pH值的磷酸盐缓冲溶液中5-ASA前体药物的稳定
4.3.2 不同温度5-ASA前体药物的稳定性
4.4 多糖类前体药物的取代度
4.4.1 取代度的测定
4.4.2 取代度的测定方法的考察
4.4.3 取代度的测定结果
4.5 物理性质的考察
4.5.1 分解点或熔点的测定
4.5.2 平均分子量的测定
4.5.3 溶解度的测定
4.6 形态及表面的观察
4.7 结果与讨论
第五章 大鼠胃肠道内容物中前体药物的孵化
5.1 仪器、药品和动物
5.2 大鼠胃肠道内容物体外孵化
5.2.1 实验设计
5.2.2 不同胃肠道内容物中前体药物的释放
5.3 不同取代度下药物的释放
5.4 小结和讨论
第六章 前体药物大鼠经口给药
6.1 仪器、药品和动物
6.2 CyD-5-ASA的经口给药
6.2.1 实验设计
6.2.2 样品的处理
6.2.3 5-ASA和Ac-5-ASA浓度的测定
6.2.4 前体药物、5-ASA和Ac-5-ASA在各部分的回收率
6.3 柳氮磺吡啶大鼠灌胃给药
6.4 5-ASA大鼠在体结肠吸收
6.4.1 样品的处理
6.4.2 色谱条件
6.4.3 方法的确证
6.4.4 5-ASA的结肠吸收机理的研究
6.5 不同pH值下β-CyD浓度对5-ASA溶解度的影响
6.6 结果和讨论
全文结论
附录
参考文献
致谢
作者简历
发表论文全文
附录
发布时间: 2006-11-27
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