论文摘要
目的:新生血管生成是肿瘤生长和转移的前提,抑制血管生成是遏制肿瘤生长与转移的有效方法。目前,抑制肿瘤新生血管生成已经成为肿瘤靶向治疗的新途径。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为抗高血压药物在临床上已得到广泛应用,一项由5207位高血压病人参与的回顾性队列研究显示,长期服用ACEI能够降低癌症的发生率和死亡率。体外实验发现ACEI能够延缓肿瘤细胞的生长,对不同的动物模型显示出抑制肿瘤生长和血管生成作用。血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是肾素-血管紧张素系统（RAS）中具有多种生物活性的八肽化合物,不仅发挥缩血管作用,还可与血管紧张素Ⅱ1型受体（angiotensinⅡtype 1 receptor,AT1）结合发挥促生长作用。在多种肿瘤细胞或肿瘤组织中可见AT1表达。坎地沙坦是一种AT1拮抗剂,本研究通过建立小鼠皮下移植性肝癌模型并应用坎地沙坦,目的在于检验AT1拮抗剂是否具有抑制肝癌生长的作用,是否有抑制肿瘤新生血管生成的作用。方法:将小鼠肝癌细胞H22接种到BABL/c小鼠右腋皮下,建立小鼠皮下移植性肝癌模型,然后随机分为四组:阴性对照组（NEC）、低剂量坎地沙坦组（LCA）、高剂量坎地沙坦组（HCA）及氟脲嘧啶组（5-FU）,自接种后24小时开始,分别给予生理盐水、2mg/kg/d坎地沙坦、20mg/kg/d坎地沙坦及25mg/kg/d氟脲嘧啶, 5-FU组连续用药6天,其余三组连续用药8天。第9天处死小鼠,比较各组小鼠体重、生活质量、肿瘤大小,免疫组化法检测各组肝癌VEGF的表达,免疫组化法检测CD34,比较各组肝癌的微血管密度,评价AT1拮抗剂对肝癌生长及新生血管形成的作用。结果:1、NEC、LCA及HCA组小鼠的体重随肿瘤生长逐渐增加,5-FU组小鼠的体重反而逐渐下降;各组小鼠末次体重平均值分别为21.991±0.823、21.416±0.894、20.150±0.697、15.466±1.279,NEC和LCA组小鼠末次体重明显高于HCA和5-FU组（P<0.05）;HCA组小鼠末次体重明显高于5-FU组（P<0.01）;NEC与LCA组末次体重无明显差别（P>0.05）。2、与NEC相比,HCA小鼠的生活质量明显提高（P<0.05）,而LCA与5-FU对小鼠生活质量的提高不明显（P>0.05）。3、各组小鼠肝癌体积的平均值分别为1504.35±564.99mm3、1119.96±358.57mm3、702.59±320.26mm3、669.17±200.77mm3,HCA和5-FU组肝癌体积较NEC和LCA组明显降低（P<0.05）;LCA与NEC组、HCA与5-FU组肝癌体积无明显差别（P>0.05）。4、各组小鼠瘤重平均值分别为1.455±0.416g、1.073±0.299g、0.743±0.231g和0.719±0.289g,LCA、HCA及5-FU组小鼠瘤重较NEC组明显减低（P<0.01）;HCA和5-FU组瘤重较LCA组明显减低（P<0.05）;HCA和5-FU组瘤重无明显差别（P>0.05）。5、各组肿瘤组织VEGF染色评分均值分别为6.091±1.221,5.083±1.240,4.083±1.165及5.917±0.900,LCA、HCA组肝癌VEGF表达较NEC组明显降低（P<0.05）; HCA组肝癌VEGF较LCA和5-FU组明显减低（P<0.05）;而NEC与5-FU组、LCA与5-FU组之间无明显差别（P>0.05）。6、各组肝癌的微血管密度（MVD）平均值分别为:24.773±2.573、20.300±3.577、17.150±2.713和23.592±2.866,LCA和HCA组肝癌MVD较NEC和5-FU组明显减低（P<0.05）;HCA组MVD较LCA组明显减低（P<0.05）;NEC和5-FU组MVD无明显差别（P>0.05）。7、各组小鼠平均存活天数分别为15.700±3.917、18.900±5.238、21.900±5.859和20.500±4.577,HCA与5-FU组小鼠生存时间较NEC组明显延长（P<0.05）;NEC与LCA组生存时间无明显差别（P>0.05）;LCA、HCA与5-FU组小鼠生存时间之间无明显差别（P>0.05）。结论:本实验结果表明,选择性AT1拮抗剂坎地沙坦可有效抑制小鼠移植性肝癌的生长,提高小鼠的生活质量,延长小鼠的生存时间,抑制小鼠移植性肝癌VEGF的表达,抑制肝癌新生血管生成,且其作用随着药物剂量的增加而增强。AT1R拮抗剂可作为肿瘤靶向治疗药物,抑制肿瘤血管生成,发挥抗肿瘤疗效。
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