论文摘要
背景和目的卵巢上皮性癌（卵巢癌）是死亡率最高的妇科恶性肿瘤。尽管目前手术技巧的提高,铂类、紫杉醇类等化疗药物的临床应用,给患者带来许多生机,但是卵巢癌患者5年生存率仍无明显提高。由于早期症状不明显,缺乏有效的普查方法,约80%的卵巢癌诊断时已属晚期。CA125在卵巢癌的诊断以及监测病情、疗效和复发等方面的价值已得到肯定,但其敏感性和特异性较低,不能作为卵巢癌的筛查方法。因此,寻找敏感性、特异性更高的卵巢癌标记物和有效的治疗措施是临床工作中的重点。B7-H4是近几年发现的T细胞共刺激分子（costimulating molecule）B7家族的新成员,在T细胞介导的免疫应答中起负调节作用,与肿瘤的免疫逃脱有关。叉头翼状螺旋转录因子Foxp3是新发现的调节性T细胞（regulatory T cells,Treg）特异性分子标记。Foxp3+Treg细胞主要发挥免疫抑制功能,促进肿瘤细胞的免疫逃脱。研究发现,B7-H4、Foxp3+Treg细胞在许多肿瘤组织中过度表达,可能成为新的肿瘤标记物。另外,B7-H4、Foxp3+Treg细胞在抑制肿瘤免疫方面具有重要作用,有望成为肿瘤免疫治疗的新靶点。目前,B7-H4、Foxp3+Treg在卵巢癌的诊断、免疫治疗等方面的价值有待进一步研究。本实验主要检测B7-H4蛋白和Foxp3+Treg在卵巢上皮性肿瘤中的表达情况,分析B7-H4与Foxp3+Treg的相互关系,结合临床资料进一步探讨B7-H4、Foxp3+Treg与卵巢上皮性癌疾病发展和预后等临床病理因素的关系,为卵巢癌的诊断和免疫治疗提供新的依据。方法1.搜集1998年10月至2009年3月间经汕头大学医学院附属肿瘤医院妇瘤科手术治疗的63例卵巢上皮性癌患者（术前未经放疗、化疗）的卵巢肿瘤组织蜡块及其相关临床病例资料,以及10例卵巢交界性肿瘤和16例卵巢良性肿瘤组织蜡块。对照组为10例卵巢正常组织标本。2.采用免疫组化的方法检测B7-H4蛋白和Foxp3+Treg在卵巢上皮性肿瘤中的表达情况。3.采用图像分析软件（IPP 6.0）精确测定B7-H4蛋白阳性表达组织中B7-H4蛋白的表达强度。4.采用统计软件（SPSS 17.0）分析卵巢上皮性肿瘤中B7-H4与Foxp3+Treg的相互关系,以及卵巢上皮性肿瘤中B7-H4蛋白和Foxp3+Treg的表达与肿瘤的病理类型、临床分期、病理分级、远处转移、临床预后等临床病理因素的关系。结果1.在卵巢上皮性癌组织中B7-H4蛋白和Foxp3+Treg表达的阳性率分别是54.0%、66.7%,而在所有卵巢交界性肿瘤、卵巢良性肿瘤及卵巢正常组织中不表达,差异有显著性（P<0.001）。2.卵巢上皮性癌组织中B7-H4蛋白的表达强度和Foxp3+Treg细胞的数量呈正相关,P=0.01,r=0.324。3. B7-H4蛋白的表达与卵巢上皮性癌各临床病理因素的关系:在晚期（Ⅲ-Ⅳ期）卵巢上皮性癌中B7-H4蛋白的表达强度（平均光密度值=0.0320）,明显高于早期（Ⅰ-Ⅱ期）卵巢上皮性癌（平均光密度值=0.0109）,P=0.028。在包膜破裂的卵巢上皮性癌中B7-H4蛋白的表达强度（平均光密度值=0.0315）,明显高于包膜完整的卵巢上皮性癌（平均光密度值=0.0078）,P=0.016。但B7-H4蛋白的表达与肿瘤病理类型、病理分级、肿瘤生长部位、大网膜和淋巴结转移等均无关（P>0.05）。4. Foxp3+Treg的表达与卵巢上皮性癌各临床病理因素的关系:Foxp3+Treg在卵巢浆液性上皮性癌中表达阳性率（37/44,84.09%）明显高于在其他类型卵巢上皮性癌中表达阳性率（5/19,26.32%）,差异具有显著性（P<0.0001）。Foxp3+Treg表达阳性率与肿瘤病理分级、临床分期、肿瘤包膜完整度及肿瘤生长部位等均无关（P>0.05）。但Foxp3+Treg表达水平的高低与肿瘤的组织类型、临床分期、肿瘤发生部位以及大网膜转移有关（P<0.05）。5.采用Kaplan-meier法对63例卵巢上皮性癌患者的预后影响因素进行单因素分析,结果显示临床分期（P=0.030）、肿瘤生长部位（P=0.025）、肿瘤细胞减灭术后残留灶的大小（P=0.002）以及Foxp3+Treg的表达水平（P=0.012）是影响卵巢上皮性癌的预后因素。采用Cox回归模型分析多因素对63例卵巢上皮性癌患者生存时间的影响,结果显示,B7-H4蛋白的阳性表达、Foxp3+Treg高水平表达、临床晚期、低分化、肿瘤细胞减灭术后残留灶>1cm是卵巢上皮性癌患者预后不佳的影响因素（P<0.05）。结论1. B7-H4和Foxp3+Treg均有望作为肿瘤标记物用于卵巢上皮性癌的诊断。2.卵巢上皮性癌中B7-H4蛋白的表达强度与Foxp3+Treg细胞的数量正相关,提示两者在抑制肿瘤免疫方面可能具有协同作用。3. B7-H4蛋白的表达强度和Foxp3+Treg的表达水平与卵巢上皮性癌的临床分期有关,提示B7-H4和Foxp3+Treg可能影响卵巢上皮性癌的疾病进展。4. B7-H4和Foxp3+Treg的表达影响卵巢上皮性癌患者的预后,可作为判断患者预后的指标,为卵巢上皮性癌的靶向治疗提供新的途径。
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