论文摘要
阿尔茨海默症是威胁老年人健康,给社会带来沉重负担的重大疾病之一。阿尔茨海默症俗称老年痴呆症（医学界建议不再使用此名称）,是一种渐进性发展的神经退行性疾病。该疾病多发于65岁以上的老年人,其病程漫长且不可逆,临床表现为认知、记忆能力恶化,行为能力退化,语言障碍,情绪起伏不定等。随着病情加重,患者逐渐丧失各项身体功能,进而失去社交、生活能力,最终完全依赖于他人的持续照顾。该疾病的病理表现为：大脑内部分神经细胞和突触出现丢失,神经递质乙酰胆碱发生流失,脑内特定区域出现老年斑和神经细胞纤维缠结等等。随着我国平均人口寿命的延长以及人口老龄化的加重,阿尔茨海默症患者人群日益庞大,情况渐趋严峻。乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物是目前已上市的阿尔茨海默症治疗药物中的主力品种。目前经美国食品与药品监督管理局批准的五种药物中有四种属于该类,分别为Tacrine, Donepezil,Galantamine, Rivastigmine;在我国,分离自中草药的额石杉碱甲则作为第二代乙酰胆碱酯酶抑制剂药物,被用于治疗阿尔茨海默症。石杉碱甲是我国科学家从中草药千层塔中分离得到一种天然生物碱。生物实验表明它是一种高效、可逆、低毒的乙酰胆碱酯酶抑制剂。经过临床研究,至今已有22种石杉碱甲的相关药剂被批准上市,用于治疗阿尔茨海默症。目前,石杉碱甲仍然主要来自于植物提取。为了保护有限的生物资源、拓展原料药来源,化学合成是代替植物提取的更优选择。虽然目前相关的合成路线已经报道很多,但是都存在效率低、成本高等缺点,不适用大规模生产。鉴于此,我们试图发展高效、实用的合成石杉碱甲的新策略和新方法来应对这一局面。（1）天然提取的石杉碱甲为左旋的单一对映体。唐希灿等将其对映异构体、外消旋体对于乙酰胆碱酯酶的抑制活性与之作了比较。结果显示,相比于天然构型的石杉碱甲,右旋异构体的活性和选择性都大为降低,并且其抑制常数也较大,说明右旋石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的结合度比较差。从石杉碱甲与乙酰胆碱酯酶的晶体结构图分析,造成这种差异的原因可能是：非天然石杉碱甲因为构型不匹配,环外亚乙基甲基的氢无法与酶的His440氨基酸形成有效的氢键。因此,为了保证高效的抑制活性和选择性,理想的石杉碱甲的全合成应该是得到与天然构型相符的单一构型的产物。嵇汝运和Kozikowski等人发展了一条以串联Michael-Aldol反应为关键步骤的消旋合成路线。在他们的工作基础上,我们通过有机小分子催化实现了核心反应的高对映选择性,在克级规模的实验中获得的石杉碱甲关键中间体达到了95%ee的光学纯度。我们设计合成了一系列新型的“布朗斯特碱-布朗斯特酸-路易斯碱”型多功能催化剂,并基于该催化机理首次实现了高光学纯度天然石杉碱甲的催化不对称形式合成。与前人相比,我们大幅提高了关键反应的对映选择性,并且制备了一系列手性的石杉碱甲类似物前体可用于生物活性研究。（2）含有氮、氧、硫等杂原子的螺环结构普遍存在于天然产物中。其中,1-氮杂螺环是指氮原子直接连接在两个环共用的碳原子上的螺环结构。比如,Lepadiformine, Cylindricine A, TAN1251A, FR901483等天然生物碱都具有一个共有的1-氮杂螺[4.5]癸烷结构。这些分子自从被分离、鉴定结构以来,大量的合成小组对它们的全合成进行了各种方法的研究。核心之一就是如何实现1-氮杂螺环结构的不对称构建。总结前人的工作,无一例外地,都是基于五元环、六元环上已有的手性侧链,来控制成环反应的立体选择性,实现该螺环中心的不对称构建。然而,相比于底物控制的方法,有机小分子不对称催化是建立手性中心的高效方法,仅需要催化量的催化剂就可以得到化学计量的不对称产物。因此,我们将有机小分子催化的方法延伸应用于α-硝基酮对丙烯醛的不对称Michael加成,实现了1-氮杂螺[4.5]癸烷的手性构建。（3）[3.3.1]壬烷桥环系统的C-5位桥头胺基的引入是石杉碱甲的合成关键之一。在已报道的合成路线中,石杉碱甲的氮杂季碳中心通常是通过Curtius、 Hofmann重排等方法构建。这些从连有羧酸酯基或者酰胺的季碳中心出发,通过重排构建氮原子取代的季碳中心的合成方法是相当不经济的。转化过程中涉及到胺基潜官能团的引入,酯基或者氰基的水解,异氰酸酯中间体的形成,重排后胺基上连有的保护基的脱除,前后需要多步转化才能实现胺基的引入。最近,林国强、孙炳锋小组和White小组等注意到了这个问题,采用了更为直接的方法来引入胺基。林国强和孙炳锋小组采用Buchwald-Hartwig偶联直接形成C-N键；后者则是通过酮羰基与连有吸电子基团的胺基现场缩合形成亚胺,再发生分子内的氮杂Prins重排构建了胺基取代的C-5位的手性中心。相比之下,我们发展了一种基于“氧化去芳构化-胺基化”的更为简单快捷的构建策略。基于该核心反应,我们希望建立一条新的石杉碱甲的全合成路线。