洛索洛芬钠明胶微球缓释制剂的研究

论文摘要

洛索洛芬钠（Loxo）为苯丙酸类非甾体抗炎药,具有优良的镇痛消炎作用,其镇痛消炎作用相当于吲哚美辛、酮洛芬的3～20倍,萘普生的4～20倍。在体肠吸收实验证明,洛索洛芬钠在大鼠各肠段均有吸收,适合制备缓释制剂。本文以微球为载体,研制了两种洛索洛芬钠口服缓释制剂:洛索洛芬钠缓释胶囊和缓释泡腾片。建立了洛索洛芬钠的体外分析方法。采用高效液相色谱法测定洛索洛芬钠、明胶微球、包衣微球、泡腾片的含量,高效液相色谱法测定明胶微球、包衣微球、泡腾片的释放度。方法学考察表明,方法专属性强,准确度高。理化性质考察结果表明,洛索洛芬钠在不同pH介质中溶解度有差异。其油水分配系数随pH的升高而降低。洛索洛芬钠有一定吸湿性,其临界相对湿度为73.5%。采用乳化-化学交联法制备洛索洛芬钠明胶微球,通过单因素考察和正交试验确定了最佳处方工艺。采用优化后制备的微球粒径D50为（21.1±0.40）μm,平均收率为（90.58±0.51）%,平均载药量为（19.37±1.10）%,浸水膨胀率为（31.42±1.17）%,体外溶出度试验在水、pH6.8PBS溶出介质中均在1h内释放完全。采用底喷式流化床悬浮包衣法包衣,以Eudragit?NE30D为包衣材料,并对包衣的处方和包衣工艺参数进行了考察,确定了合理的处方和工艺参数。对包衣后的微球进行了释放度研究,胶囊的质量研究和初步稳定性研究。结果表明微球在水和pH6.8的磷酸盐缓冲液中释放良好,有较好的缓释作用,释药过程符合Higuchi方程。影响因素试验考察结果表明该制剂对光、温度较稳定。在高湿条件下易吸湿,应注意防潮。三个月的加速试验和室温留样试验结果表明,洛索洛芬钠缓释微球外观、含量和释药速率无明显变化,制剂初步稳定性较好。采用单因素考察和正交试验结合对洛索洛芬钠缓释泡腾片的处方和工艺进行了考察,并进行了质量研究和初步稳定性考察.确定的最终处方和工艺为:淀粉800g,微粉硅胶30g,羧甲基纤维素钠10g,泡腾剂400g,甜味剂、矫味剂共190g,酸碱分别制粒后,加入洛索洛芬钠明胶微球570g,混合均匀,压片,制成1000片。质量研究结果为重量差异和沉降体积比均合格,含量为90mg/片,释放度结果表明其体外释药过程符合Higuchi模型,具有明显的缓释作用。影响因素试验结果表明,本品对光照比较稳定,在高温条件下、高湿条件下易吸潮,应注意防潮;制剂初步稳定性试验结果表明洛索洛芬钠缓释泡腾片质量比较稳定。以高效液相色谱法测定洛索洛芬钠的Beagel犬体内血药浓度;通过测定Beagle犬三周期单剂量交叉给药自制洛索洛芬钠缓释胶囊、缓释泡腾片和市售洛索洛芬钠普通片体内血药浓度,应用非隔室模型法求算Loxo的药动学参数,并对AUC0-∞及Cmax分别进行方差分析,在此基础上对AUC0-∞进行了组间双单侧t-检验;并采用Wagner-Nelson法拟合体内外相关性。结果表明:体内分析方法灵敏度、回收率,重现性良好。与普通片相比,缓释制剂在犬体内的Loxo Cmax明显降低,Tmax延长,具有明显缓释特征。自制洛索洛芬钠缓释胶囊和缓释泡腾片相对于市售普通片的Loxo生物利用度分别是:95.7%和97.7%。缓释制剂体内吸收和体外释放度之间具有良好相关性,体外释放度研究方法可行,可以参考用于药物的质量控制。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 洛索洛芬钠明胶微球缓释制剂的体外分析方法的建立
• 一 材料与仪器
• 二 实验方法与结果
• 1 洛索洛芬钠（Loxo）的有关物质及含量测定
• 2 Loxo明胶微球的含量测定
• 3 Loxo包衣微球的含量测定
• 4 Loxo泡腾片中药物含量测定
• 5 Loxo明胶微球释放度的测定
• 6 包衣微球体外释药的测定
• 7 泡腾片释放度的测定
• 8 影响因素试验
• 三 小结
• 参考文献
• 第二章 洛索洛芬钠微球的制备工艺研究和评价
• 一 材料与仪器
• 二 洛索洛芬钠微球的制备工艺及优化
• 1 洛索洛芬钠明胶微球的评价指标
• 2 处方因素的考察
• 3 制备工艺参数的考察
• 4 正交试验设计
• 5 最佳工艺处方的重现性
• 6 最佳处方工艺所制备微球的相关性质评价
• 三 讨论
• 四 小结
• 参考文献
• 第三章 洛索洛芬钠缓释胶囊的制备和稳定性的研究
• 一 材料与仪器
• 二 方法与结果
• 1 处方因素的考察
• 2 工艺因素的影响
• 3 释放度的研究
• 4 缓释胶囊的制备
• 5 质量研究
• 6 缓释微球的初步稳定性考察
• 三 讨论
• 四 小结
• 第四章 洛索洛芬钠缓释泡腾片的制备及质量研究
• 一 材料与仪器
• 二 泡腾片的处方筛选
• 1 考察指标
• 2 制备工艺研究
• 3 释放度测定
• 4 稳定性试验
• 三 讨论
• 四 小结
• 第五章 洛索洛芬钠缓释胶囊和泡腾片在比格犬体内的药代动力学研究
• 一 材料与仪器
• 二 方法和结果
• 1 血浆样品分析方法的建立
• 2 药物动力学研究试验方法
• 3 体内外相关性研究
• 三 讨论
• 四 小结
• 全文结论
• 发表文章
• 致谢