论文摘要
目的:通过急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）大鼠模型观察奥美沙坦酯对血压、外周血血管内皮生长因子（vascular endothelium growth factor,VEGF）水平、外周血内皮祖细胞（endothelial progenitor cells,EPCs）数量、骨髓EPCs数量、心肌微血管密度、心肌梗死面积和心肌磷酸化胞外信号调节激酶（ phosphorylatable extracellular signal-regulated kinases,p-ERK）蛋白及磷酸化cAMP反应元件结合蛋白（phosphorylatable cAMP response element binding protein,p-CREB）表达的影响效应,旨在研究EPCs动员和ERK/CREB信号通路对AMI大鼠心肌血管新生的影响以及奥美沙坦酯的干预。方法:（1）大鼠心肌梗死模型建立和实验分组:结扎Sprague-Dawley大鼠冠状动脉左前降支建立心肌梗死模型,将术后24h存活的24只大鼠随机分为三组:急性心肌梗死组（AMI组）（n=8）;OML组（n=8）,奥美沙坦酯给药剂量为1mg/kg/d;OMH组（n=8）,奥美沙坦酯给药剂量为3mg/kg/d。共给药2周。另设一假手术组（Sham组）（n=8）。将奥美沙坦酯研碎溶于助溶剂配成药液,术后24h开始一天一次灌胃,Sham组及AMI组均以同样方法喂予等体积助溶剂。（2）观察指标:①尾动脉血压:分别于术前、术后24小时（灌胃前）、1w、2w测量;②血清VEGF含量:术后2w经眼眶后静脉丛取外周血,采用酶联免疫吸附测定法（Enzyme Linked-Immuno-absorbent Assay, ELISA）测定;③外周血循环及骨髓EPCs计数:分别于术后1w经眼眶后静脉丛、术后2w经心脏穿刺取外周血,术后2w取骨髓,经分离、原代培养和DiI标记的乙酰化低密度脂蛋白（1,1′-dioctadecyl-3,3,3′,3′- tetramethylindo-carbocyanine perchlorate labeled acetylated Low Density Lipoprotein,DiI-acLDL）及FITC标记的单叶豆凝集素1（fluorescein isothiocyanate -conjugated Bandeiraea simplicifolia-1 lectin,FITC-BS-1）双色荧光标记鉴定后进行;④心脏组织病理改变及心肌梗死面积测算:处死动物后做左室横切面石蜡切片,通过HE染色测算心脏瘢痕长度占左室总周长的百分比,以此百分比代表心肌梗死面积;⑤心肌微血管计数:以Ⅷ因子相关抗原抗体做内皮细胞免疫组化染色进行;⑥心肌p-ERK及p-CREB的表达:采用免疫组化染色方法检测。结果:（1）尾动脉收缩压:在术前、术后24h、1w及2w各组大鼠尾动脉收缩压之间无明显差异;（2）血清VEGF:与Sham组相比,AMI组、OML组和OMH组血清VEGF含量均明显升高,差异有显著性;与AMI组相比,OML组和OMH组血清VEGF含量有降低趋势,但差异无统计学意义;（3）外周循环EPCs数量:Sham组术后1w、2w循环EPCs数量差异无显著性;AMI组术后第1w循环EPCs数量较第2w稍高,差异无显著性;OML组、OMH组术后2w循环EPCs数量均较1w高,差异有显著性;AMI组与Sham组同期相比,循环EPCs数量均明显增加,差异有显著性。OML组、OMH组与同期AMI组相比,循环EPCs数量亦明显增加,差异均有显著性,且奥美沙坦酯呈剂量依赖性增加循环EPCs数量,OML组和OMH组同期EPCs数量差异显著。（4）骨髓EPCs数量:术后2w,AMI组骨髓EPCs数量较Sham组明显增多,差异有显著性;OML组骨髓EPCs数量比AMI组明显增加;OMH组骨髓EPCs数量较AMI组亦明显增加,且奥美沙坦酯呈剂量依赖性增加骨髓EPCs数量;（5）心脏HE染色及心肌梗死面积:Sham组心肌HE染色正常;AMI组及奥美沙坦酯治疗组梗死区均可见心肌纤维溶解断裂,大量炎性细胞、成纤维细胞浸润,瘢痕组织形成,非梗死区心肌纤维排列整齐。奥美沙坦酯呈剂量依赖性缩小心肌梗死面积;（6）心肌微血管密度:术后2周,AMI组心肌微血管密度较Sham组明显增加,两者差异显著;奥美沙坦酯呈剂量依赖性增加心肌微血管密度;（7）心肌p-ERK及p-CREB蛋白表达:p-ERK和p-CREB的表达在Sham组极低;在AMI组其表达明显增加;奥美沙坦酯呈剂量依赖性降低该表达。结论:（1）AMI大鼠心肌血管新生增多,乃机体对缺血损伤的一种“生理性”保护反应,但并不能阻止AMI病程的进展;（2）AMI后大鼠心肌血管新生增多,与血清VEGF水平升高和EPCs动员增加有关;（3）AMI后心肌p-ERK和p-CREB蛋白表达水平增加,表明此时ERK/CREB通路明显活化,可能促进了心肌血管新生;（4）奥美沙坦酯能够促进AMI后心肌血管新生,缩小心肌梗死面积,其机制可能与奥美沙坦酯增加骨髓EPCs动员有关;（5）奥美沙坦酯可降低AMI大鼠心肌p-ERK及p-CREB的表达,提示奥美沙坦酯通过抑制AT1R而抑制ERK/CREB通路的活化,其效应与心肌血管新生之间关系如何,尚需进一步深入研究;（6）奥美沙坦酯促进AMI大鼠心肌血管新生的作用独立于降低血压效应和VEGF途径之外。
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