论文摘要
与其他器官一样,脑在生命活动的过程中也需要铁的参与,铁的过多或过少对于脑功能的发挥都是有害的。因此,脑内的铁水平需要受到严格的调控,其中包括铁的摄取、转运、储存和释放等环节,以及系统水平和细胞水平上的调控系统。这些调控环节出现问题时就会导致脑内铁稳态的改变,最终导致各种疾病的发生。氧化应激损伤被认为是许多神经退行性疾病如PD、AD中神经元功能破坏和死亡的重要原因。氧化应激主要是由于细胞内产生过量的ROS从而引起细胞膜、蛋白质和核酸等等结构发生破坏造成损伤,最终引起细胞的坏死。在这些疾病中通常会出现脑内不同程度的铁沉积。这些过量的铁沉积还可以通过Fenton反应进一步生成大量的ROS加重氧化应激损伤。铜蓝蛋白基因敲除小鼠是一种常见的渐行性器官铁沉积模型,随着年龄的增长基因敲除小鼠脑内会出现铁的沉积现象；除此以外,我们还使用侧脑室注射柠檬酸铁的方式造成小鼠脑内铁水平升高的模型。我们采用腹腔注射MPTP的方法制作PD模型,研究在PD发病过程中这些脑内的铁水平的改变是否会导致小鼠行为学、黑质部位铁水平、TH阳性神经元数量和氧化应激水平的改变,为进一步研究脑铁水平对于PD发病的影响及缓解、治疗PD药物的开发提供理论依据。实验结果：1、行为学检测发现,CP-/-MPTP组小鼠转轮时间有显著性下降,与CP-/-Con相比有统计学差异。2、同步辐射X荧光分析检测CP基因敲除小鼠中脑黑质区域铁元素分布结果显示,CP-/-MPTP组中黑质区域铁的含量显著上升,且聚集部位更加集中,多处出现铁过量沉积的现象。3、免疫荧光双标结果显示：在铜蓝蛋白基因敲除小鼠模型中,CP+/+MPTP组小鼠黑质区域TH阳性神经元数目有明显下降,与CP+/+Con和CP+/+MPTP组相比均有显著性差异；在CP-/-MPTP组中,Ferritin阳性荧光信号较其他3组相比有明显增强,Ferritin阳性荧光信号在TH阳性神经元上有一定显示,但在之外的区域也有明显信号显示。在侧脑室注射FAC小鼠模型中,FAC+MPTP组小鼠黑质区域TH阳性神经元数目出现明显下降,与saline+MPTP和saline+saline组相比有统计学差异；Ferritin蛋白免疫荧光图片显示,FAC+MPTP组较其他3组阳性荧光信号有明显加强,且主要位于TH阳性细胞上,其余区域偶有表达。4.Western-blot结果显示,FAC+MPTP组黑质处Ferritin-L蛋白水平明显上升,TH蛋白水平显著性下降,与saline+MPTP和saline+saline组相比有统计学差异。纹状体处Ferritin-L蛋白水平明显上升,与saline+MPTP和saline+saline组相比有统计学差异,TH蛋白水平与saline+saline组相比明显下降,与saline+MPTP组相比没有明显变化。5、TUNEL试剂盒免疫荧光结果显示,黑质处,CP-/-MPTP组TUNEL阳性细胞数目明显增多,与CP+/+MPTP和CP+/+Con组相比有统计学差异。6、SOD.MDA试剂盒检测结果显示,CP-/-MPTP组黑质组织中SOD水平明显下降、MDA水平显著升高,与CP+/+MPTP和CP+/+Con组相比有统计学差异。结论：1、脑内铁水平的升高明显加重由MPTP诱导的PD发病过程中实验动物行为学上动作的不平衡性,造成更加严重的行动障碍。2、小鼠黑质区域的铁水平随着PD的发病显著升高,Ferritin蛋白水平较对照组相比有明显上升,且这种铁的沉积主要集中于多巴胺能神经元中及其周围区域。3、脑内铁水平的升高明显加重MPTP导致的小鼠PD模型中黑质多巴胺能神经元的死亡,黑质处TH表达量明显下降,多巴胺能神经元的功能出现损伤。4、脑内高铁状态下,MPTP诱发的黑质区域细胞的凋亡数目显著增多,细胞内出现明显的凋亡标志物。5、脑内高铁状态下,MPTP处理后黑质ROS的产生明显增多,这种加重的氧化应激损伤可能就是黑质区域细胞凋亡增加的重要原因之一。
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