胃癌细胞多药耐药机制的蛋白质组学研究

论文摘要

肿瘤多药耐药是指肿瘤细胞接触一种化疗药物并对其产生耐药后，同时对其他化学结构和作用机制不同的化疗药物亦产生耐药。肿瘤多药耐药是肿瘤化疗失败最主要的原因之一。广大科学工作者从基因水平和蛋白质水平对肿瘤多药耐药的产生机制进行了卓有成效的研究，发现p170糖蛋白质、多药耐药相关蛋白质、肺耐药蛋白质、乳腺癌耐药相关蛋白质、拓扑异构酶Ⅱ和谷胱甘肽S转移酶等多药耐药相关蛋白质与肿瘤多药耐药性相关。研究显示，肿瘤细胞通过p170糖蛋白质，多药耐药相关蛋白质和乳腺癌耐药相关蛋白质ATP泵的功能使化疗药物摄取减少和外排增多，引起细胞内药物的绝对浓度降低；肺耐药相关蛋白质等可将细胞核内化疗药物转运到细胞质和亚细胞结构中，影响药物在细胞内的分布，使其不能到达作用靶点，引起作用靶点处药物有效浓度降低；另外，药物靶点在质和量上的改变、肿瘤细胞解毒防御系统和DNA修复系统功能加强，以及细胞代谢的变化和肿瘤细胞抗凋亡能力增强均与肿瘤多药耐药有关。虽然已有的研究揭示了一些肿瘤多药耐药机制，但目前仍然不能完全解释肿瘤多药耐药现象并有效逆转肿瘤细胞的多药耐药。 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率有着明显的地域分布特点，2／3的病例分布在发展中国家，尤以日本、中国及其它东亚国家高发。目前，在世界范围内，胃癌的发病率有明显下降趋势，但死亡率下降并不明显，胃癌仍占各种肿瘤死因的第二位。晚期胃癌患者化疗有效率约20％～40％，生存率平均6～12个月。虽然胃癌多药耐药性产生机制已经被广泛的研究，但是胃癌多药耐药机制仍不太清楚，并且不能完全逆转胃癌多药耐药，因此，胃癌多药耐药机制有待进一步深入研究。长春新碱耐药细胞SGC7901／VCR是用长春新碱（Vincristine，VCR）逐步诱导胃癌细胞SGC7901所建立的具有典型多药耐药性的胃癌细胞株，SGC7901／VCR对长春新碱耐受同时也对阿霉素，5-氟尿嘧啶等数十种化疗药物产生抗药性，并且在生物学特性和表型上与亲代胃癌细胞SGC7901有显著性差异。SGC7901／VCR虽然有典型的p170糖蛋白质的高表达，但是使用p170糖蛋白质的抑制剂维拉帕米并不能完全逆转SGC7901／VCR的多药耐药性，这提示SGC7901／VCR存在仍然不为我们了解的多药耐药机制。蛋白质组学

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 缩略词简表
• 论文正文
• 前言
• 技术路线
• 第一章 分离和鉴定胃癌细胞耐药相关的蛋白质分子
• 1.1 引言
• 1.2 材料与方法
• 1.3 结果
• 1.4 讨论
• 1.5 结论
• 第二章 部分蛋白质分子差异表达水平验证及功能研究
• 2.1 引言
• 2.2 材料与方法
• 2.3 结果
• 2.4 讨论
• 2.5 结论
• 总结论
• 参考文献
• 综述
• 致谢
• 发表论文及获奖成果