长期应用tempol改善实验性心力衰竭大鼠心功能和交感神经活动

论文摘要

慢性心力衰竭（chronic heart failure,CHF）时,血浆去甲肾上腺素水平升高和交感神经活动增强。交感神经活动增强程度与CHF病人的预后有关,交感神经活动越强,病人存活期越短。CHF时心交感传入反射（cardiac sympathetic afferent reflex,CSAR）病理性增强是导致交感神经系统活动过度增强的重要原因之一。我们过去的研究发现下丘脑室旁核（paraventricular,PVN）中的血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ,AngⅡ）和AT1受体活动增强在CSAR病理性增强机制中起重要作用,而PVN中的活性氧（reactive oxygen species,ROS）包括超氧阴离子和过氧化氢不仅介导CSAR,而且介导AngⅡ引起的CSAR增强效应。CHF大鼠PVN中ROS水平升高,PVN微量注射超氧阴离子清除剂tempol可使CHF大鼠增强的CSAR和交感神经活动恢复正常,并消除PVN微量注射AngⅡ引起的CSAR增强效应,提示PVN中的ROS在CHF大鼠交感神经活动增强机制中起重要作用,与CHF病理发展有密切关系。我们推测清除PVN中的ROS有可能成为降低CHF大鼠交感神经活动的治疗靶标。本研究观察了长期口服tempol对CHF大鼠心功能、CSAR、交感神经活动和血浆儿茶酚胺水平的影响,并探讨了其对PVN和延髓头端腹外侧区（rostral ventrolateral medulla,RVLM）中AT1受体表达和超氧阴离子水平的影响。大鼠随机分为两组,一组进行冠状动脉结扎（CAL）以制备CHF动物模型,另一组行假手术（Sham）。CAL组又随机分为tempol治疗组（CAL-Tem）和vehicle组（CAL-Veh）。同样,Sham组也随机分为tempol治疗组（Sham-Tem）和vehicle组（Sham-Veh）。Tem组大鼠饮用水中含tempol,浓度为2 mmol/L。术后4 h开始给予大鼠含tempol的饮用水,持续6周,Veh组大鼠饮用水中不加tempol。术后8周进行急性实验,包括观察大体病理改变、心内导管法和超声心动图测定左心功能、观察静脉注射硝普钠的效应并计算基础肾交感神经活动（RSNA）、观察PVN微量注射AngⅡ的效应、观察CSAR变化、测定血浆儿茶酚胺水平、测定PVN和RVLM中AT1受体表达和超氧阴离子水平,结果如下:1.死亡率与CHF发生率在术后4 h至第8周饲养期间,CAL-Veh组的38只大鼠中有3只死于严重心力衰竭,而CAL-Tem组、Sham-Veh组和Sham-Tem组均无大鼠死亡。CAL-Veh组大鼠CHF发生率为94.3%,而CAL-Tem组仅为10.5%。Sham组均无CHF发生。2.大体病理改变CAL-Veh组大鼠心脏重量、肺重量、心脏重量/体重比、肺重量/体重比均较Sham-Veh组大鼠显著增加,而tempol处理阻止了CAL大鼠肺重量及肺重量/体重比的增加,但是对心脏重量及心脏重量/体重比变化无显著影响。CAL-Tem组与CAL-Veh组大鼠心室前壁均有致密的疤痕组织,两组大鼠梗死面积无明显差异。假手术组大鼠心室前壁均无梗死区域。3.心功能测定3.1心内导管法测定心功能与Sham-Veh组大鼠相比,CAL-Veh组大鼠左心室功能明显异常,表现为显著的左心室舒张末期压力（LVEDP）升高、左心室收缩压（LVSP）降低和左心室压力最大上升速率（LVdP/dtmax）降低。Tempol处理阻止了CAL大鼠的LVEDP升高和LVSP、LVdP/dtmax降低。3.2超声心动图测定心功能与Sham-Veh组大鼠相比,CAL-Veh组大鼠左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期容积（LVEDV）和左心室收缩末期容积（LVESV）均显著增加,短轴缩短率（FS）和射血分数（EF）显著降低。Tempol处理阻止CAL引起的上述指标变化。4.基础肾交感神经活动（RSNA）与Sham-Veh组大鼠相比,CAL-Veh组大鼠基础RSNA显著增强,而tempol处理阻止CAL大鼠基础RSNA增强。5.PVN微量注射AngⅡ的效应在四组大鼠双侧PVN微量注射AngⅡ均引起显著的升压效应和RSNA增强效应。与Sham-Veh组大鼠相比,CAL-Veh组大鼠注射AngⅡ引起的效应更强,tempol处理阻止CAL大鼠PVN微量注射AngⅡ的效应增强。6.CSAR与sham-Veh组大鼠相比,CAL-Veh组大鼠心室表面应用辣椒素引起的CSAR显著增强,tempol处理阻止CAL大鼠CSAR增强。7.血浆儿茶酚胺水平与Sham-Veh组大鼠相比,CAL-Veh组大鼠血浆去甲肾上腺素水平显著升高,而tempol处理阻止CAL大鼠血浆去甲肾上腺素水平升高。各组大鼠间血浆肾上腺素水平无显著差异。8.PVN和RVLM的AT1受体表达与Sham-Veh组大鼠相比,CAL-Veh组大鼠PVN和RVLM的AT1受体表达均显著增加,tempol处理阻止CAL大鼠PVN和RVLM中AT1受体表达增加。9.PVN和RVLM的超氧阴离子水平的变化与Sham-Veh组大鼠相比,CAL-Veh组大鼠PVN和RVLM的超氧阴离子水平显著升高,tempol处理阻止CAL大鼠PVN和RVLM中超氧阴离子水平升高。结论:长期口服tempol可明显改善CHF大鼠异常的心室功能并使CHF状态下由PVN和RVLM中AngⅡ和ROS参与调控的增强的交感神经活动恢复正常。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 材料和方法
• 结果
• 讨论
• 小结
• 参考文献
• 发表论文及获奖情况
• 致谢
• 综述
• 常用英文缩写