5，6，7-三甲氧基取代N-取代芳环-4-胺基喹唑啉化合物的合成和抗癌活性研究

论文摘要

从已报道的文献来看,4-（N-芳基）胺基取代的喹唑啉类化合物在抑制EGFR-TK方面有优异表现,从而表现出较高的抗癌活性,其代表化合物为PD 153035。本论文以PD 153035为先导化合物,以2,3,4-三甲氧基苯甲酸为起始原料,经过硝酸硝化、甲醇酯化、铁粉还原、甲醇钠和甲酰胺闭环、三氯氧磷氯化以及芳胺的4-位胺化等六步反应,设计并合成了23个5,6,7-三甲氧基-4-（N-芳基）胺基喹唑啉化合物,其中22个为新化合物,并通过IR、NMR、元素分析对其结构进行了表征。采用微波辐射方法和传统方法对所有目标化合物5,6,7-三甲氧基-4-（N-芳基）胺基喹唑啉进行了合成,并将这两种方法进行了比较,结果表明微波方法缩短了反应时间（从2～12h缩短到30min）,提高了产率（从30.1～71.6%提高到80.1～90.0%）,且后处理简单;而传统方法不仅反应时间长、产率低,且易使含邻卤芳胺和间卤芳胺的喹唑啉化合物生成盐酸盐。对目标化合物的抗癌活性测试表明,大部分目标化合物具有抑制人前列腺癌（PC3）和人乳腺癌（Bcap-37）两种癌细胞的活性,其中化合物I3、I6、I7、I8、I9、I11和I16对PC3细胞具有较好的抑制活性,在10μmol/L药剂浓度下对PC3细胞抑制率分别为31.7%、32.6%、58.0%、38.9%、39.7%、49.6%、34.6%;化合物I16在10μmol/L药剂浓度下对Bcap-37细胞的抑制率达到60.7%,具有较高的抑制活性。挑选化合物进行细胞毒性实验,发现化合物I1、I3对PC3细胞毒性小。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 前言
• 第一章 文献综述
• 第二章 课题设计思想
• 2.1 5,6,7-三甲氧基取代N-取代芳环-4-胺基喹唑啉化合物的设计思想
• 2.2 5,6,7-三甲氧基取代N-取代芳环-4-胺基喹唑啉化合物的合成路线
• 第三章 实验部分
• 3.1 仪器及试剂
• 3.2 中间体的合成
• 3.2.1 6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸的合成
• 3.2.2 6-硝基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
• 3.2.3 6-氨基-2,3,4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成
• 3.2.4 5,6,7-三甲氧基喹唑啉酮的合成
• 3.2.5 4-氯-5,6,7-三甲氧基喹唑啉的制备
• 3.3 目标化合物的合成方法
• 3.3.1 目标化合物5,6,7-三甲氧基-4-（N-芳基）-胺基喹唑啉化合物的传统合成方法
• 3.3.2 目标化合物5,6,7-三甲氧基-4-（N-芳基）-胺基喹唑啉化合物的微波合成方法
• 3.4 目标化合物的结构表征
• 3.5 体外抗癌活性的测定
• 第四章 目标化合物合成方法及结果讨论
• 4.1 目标化合物5,6,7-三甲氧基-4-（N-芳基）-胺基喹唑啉化合物合成方法优选研究
• 4.2 闭环方法研究
• 4.3 目标化合物的波谱解析
• 4.3.1 红外光谱（IR）
• 1H NMR）'>4.3.2 核磁共振氢谱（¹H NMR）
• 13C NMR)'>4.3.3 核磁共振碳谱(¹³C NMR)
• 4.4 目标化合物的生物活性测试
• 4.4.1 MTT法测定目标化合物对PC3细胞抑制率
• 1、I₃的细胞毒性实验'>4.4.2 检测目标化合物重I₁、I₃的细胞毒性实验
• 4.4.3 MTT法测定目标化合物对Bcap-37细胞抑制率
• 第五章 结论
• 5.1 主要结论
• 5.2 创新点
• 5.3 本研究工作不足之处及未来工作展望
• 致谢
• 参考文献
• 附录