A药渗透泵控释片的研制

论文摘要

目的:免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用的药物,可抑制机体异常的免疫反应,目前已广泛用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。A药是一种嘌呤核苷合成的免疫抑制剂,能特异性地抑制快速增长的淋巴细胞,如T细胞、B细胞的分裂和增殖,从而产生免疫抑制作用。目前,A药作为常规免疫抑制药,在国内外只有普通片剂上市。A药的半衰期比较短,只有2.2小时。其普通型片剂具有每天需要给药3次,血药浓度不平稳等缺点。渗透泵剂型作为缓控释剂型的典型代表,以零级释放动力学为释药特征,可以使药物释放平稳,消除血药浓度的峰谷现象,并大大提高病人的适应性。本实验旨在研究一天服药一次的A药渗透泵型控释片,进行了处方及工艺的优化,并对药物的质量及体内药物动力学进行了研究。方法:在文献和预实验基础上,进行了体外分析方法的建立,确定了A药的检测波长,并在此波长处测定A药的吸收值,进而确定控释片的含量及累积释放度。本文以A药为模型药物,在查阅相关文献和充分考察药物及各种辅料性质的基础上,将A药、渗透活性物质、阻滞剂、润滑剂混合,以PVP的乙醇液为粘合剂,制软材,制粒、整粒、压片、制备出A药的片芯。对包衣液组成和包衣工艺进行研究,包衣液组成和包衣工艺基本确定后,对A药片芯进行包衣,制备出A药的渗透泵控释片。通过药物释放曲线的评价,考察了渗透活性物质、阻滞剂、PVP用量、增塑剂用量、膜厚度、片重、释药小孔、释放介质、转速对药物释放的影响。通过单因素考察,以阻滞剂的用量、增塑剂的用量和膜的厚度作为考察因素,进行三因素三水平的正交试验设计。以极差分析法对正交实验结果进行分析,优化筛选出最佳片芯处方和制备工艺,并对优化后处方的释放度曲线与零级释放方程进行拟合。对自制的A药渗透泵控释片进行了质量控制研究,主要考察了性状、回收率、精密度、含量测定、释放度测定等一系列制剂规定的检查项目。稳定性实验:将自制的A药渗透泵控释片进行高温度、高湿度、强光照射的影响因素实验及加速试验、长期实验,分别于规定时间点处取样,测定其含量和释放度,考察其稳定性。体内药代动力学实验:采用HPLC法测定家养犬体内的血药浓度,以市售普通片为对照,研究了A药渗透泵控释片在家犬体内的相对生物利用度和药代动力学。操作如下:以家犬为实验动物,采用随机分组的方法将家犬分为两组,分别口服给予自制的A药渗透泵控释片和市售A药普通片,洗脱两周后进行交叉实验。用高效液相色谱法测定其给药后不同时间点的血药浓度,测定结果用3p97药代动力学程序软件进行处理,计算各种药动学参数。结果:通过单因素考察和正交实验,得出如下结果:片芯处方:片重450 mg、A药200 mg、乳糖232 mg、PEO 13.5 mg、3%PVP乙醇液（适量）、硬脂酸镁4.5 mg。包衣液组成:醋酸纤维素2 g、PEG-400 0.4 g、丙酮100 ml、滑石粉0.1 g。包衣工艺:包衣工艺:包衣温度40—45℃、喷雾压强10 bar、吹风速率4 m/s、包衣液流速0.25 ml/min、增重率2.0%。用紫外分光光度法对A药进行了体外含量测定,确定了A药的检测波长为278 nm,在此波长处,辅料对A药的测定无干扰,线性范围为2.5-17.5μg/ml,线性回归方程为A= 0.0509C﹣0.0016（r =0.9997）,回收率为97.8-102.5%,日内精密度RSD为1.28-2.14%,日间精密度RSD为1.19-2.02%。结果表明此分析方法符合中国药典规定,此方法能够准确测定A药渗透泵片的含量。A药渗透泵片,将释放度曲线以零级释放方程进行拟和: y = 7.9824x + 6.0426（r=0.9977）结果表明,符合零级释放要求。在高温（60℃）、强光照射（4500Lx）条件下,A药渗透泵片的性状、含量及释放度均无显著性变化,表明A药渗透泵片对热和光均稳定。高湿实验中,在RH92.5条件下,吸湿现象严重,渗透泵片出现了膨胀和药物外渗现象;在RH75条件下,A药渗透泵片的性状、含量及释放度基本无变化。加速实验和长期试验结果表明,A药渗透泵片的性状、含量及释放度基本无变化。药物动力学研究,根据所选液相条件进行实验,其主要数据平均值的药动学参数分别为:结论:A药渗透泵控释片具有显著控释制剂的释药特征,符合零级释放动力学模型,重现性良好。且在光照、高温、加速试验中均表现了良好的稳定性。体内药动学实验证明,A药渗透泵控释片达峰时间比市售普通片长,并与普通片达到生物等效。总之,A药制备成渗透泵控释片后,一天服药一次,血药浓度比较平稳,与普通片生物利用度相当,基本达到了预期的效果。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 研究论文 A药渗透泵控释片的研制
• 引言
• 第一部分 A药渗透泵控释片的制备
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 参考文献
• 第二部分 A药渗透泵控释片的质量评价
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 参考文献
• 第三部分 A药渗透泵控释片家养犬体内药动学研究
• 前言
• 材料与方法
• 结果
• 附图
• 附表
• 讨论
• 参考文献
• 结论
• 综述
• 致谢
• 个人简历