论文摘要
背景与目的肺癌是严重威胁人类生命和健康的疾病之一,在西方发达国家,肺癌的发病率和死亡率均排在各种癌症的首位。在中国的大中城市和农村,肺癌的死亡率分居各类恶性肿瘤的一、二位。肺癌发病隐蔽且发展、转移快,患者一旦出现临床症状大多已进入中晚期而错失治疗时机,预后极差。因此,早期发现、早期诊断和早期治疗是提高肺癌患者生存机会和改善预后的关键。目前用于肺癌早期诊断的技术主要有:影像学技术、组织细胞学技术和纤维支气管镜技术。但这些技术都存在着一些自身的不足和缺陷。血清学检测（荧光光谱和肿瘤标志）由于取材相对无创、检测快速、灵敏、易被患者接受而受到国内外研究者的重视,从而成为肺癌早期发现和早期诊断的一条重要途径。血清荧光光谱可以反映血清中癌细胞在代谢过程中发生的异常改变而导致的血清中荧光物质的成分、含量及微环境的变化,因此分析血清荧光光谱可为肿瘤的诊断提供新的手段。血清（血浆）肿瘤标志在肿瘤的普查、诊断、判断预后和转归、评价疗效和随诊等方面占有越来越重要的位置,肿瘤标志对于肿瘤尤其是肺癌的辅助诊断作用已得到大家的公认。然而,无论是荧光光谱还是肿瘤标志或是二者的联合,其中都包含有大量的研究参数,一般的统计学分析方法难以对多参数问题做出正确的判断。人工神经网络（Artificial neural network,ANN）是一门涉及生物、电子、计算机、数学和物理学的新兴的边缘交叉学科,它作为一种崭新的信息处理技术平台,在解决非线性、多输入、不确定复杂问题时具有明显的优势。人工神经网络是一种模糊信息处理系统,不需知道系统的详细机理,同时网络具有良好的自适应、自组织以及很好的学习、联想和容错能力,通过对实际数据记录的训练之后,可相当准确的模拟和预测系统行为。近年来,基于人工神经网络模型进行的模式识别、判别和预测已广泛应用于生物医药领域。人工神经网络在肿瘤临床预后、计算机辅助诊断及生存分析方面也有广泛的应用。国内外学者已通过建立ANN模型而实现了对肺癌的计算机辅助诊断,并获得了良好的效果。本研究利用ANN技术平台,将荧光光谱、肿瘤标志联合起来,建立一个基于ANN的肺癌智能诊断模型,探讨其在肺癌临床辅助诊断中的价值,以期达到临床辅助诊断肺癌的目的。材料与方法1.标本129例患者血清及对应血浆（其中肺癌患者42例,肺良性疾病患者42例,正常人45例）。2.程序软件Matlab7.0,SPSS12.0。3.血清荧光光谱检测以405nm为激发光波长,对血清进行荧光光谱扫描。在荧光发射波长450nm～700nm之间每5nm选取1处荧光相对强度参数,对选取的荧光相对强度参数进行主成分分析,提取相应的主成分。4.血清（血浆）肿瘤标志检测分别采用试剂盒检测血清中肿瘤标志CEA、NSE、SCC-Ag和CYFRA21-1;采用甲基化特异性PCR（MSP）检测血浆中p16甲基化情况。5.ANN模型的构建分别从肺癌组中随机抽取27例,肺良性疾病组中随机抽取27例,正常组中随机抽取29例,共83例样本作为训练集,剩余46例样本（肺癌15例、肺良性疾病15例、正常16例）作为预测集。分别以3个荧光光谱参数（荧光光谱主成分）和5个肿瘤标志参数（CEA,NSE,SCC-Ag,CYFRA21-1和p16）作为输入神经元构建荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型;以3个荧光光谱参数作为输入神经元构建荧光光谱ANN模型;以5个肿瘤标志参数作为输入神经元构建肿瘤标志ANN模型。采用反向传播神经网络算法（BP）对网络进行训练,并对3种ANN模型进行盲法测试。6.结合ROC分别比较3种ANN模型对预测集的预测结果、荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型与Fisher线性判别分析对全部样本的判别结果,以及本研究建立的荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型与本课题组前期研究所建立的ANN模型的预测结果。结果1.荧光光谱主成分分析结果根据主成分对应的特征值大于1的原则,确定主成分个数为3。2.ANN模型训练结果荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型、荧光光谱ANN模型和肿瘤标志ANN模型的隐含层神经元节点数根据经验和尝试分别确定为8、3和4,网络经反复训练达到预期目标后停止训练。3种ANN模型对83例训练集样本的预测准确度均为100%。3.3种ANN模型对预测集的预测结果比较荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型、荧光光谱ANN模型和肿瘤标志ANN模型对预测集肺癌预测的灵敏度分别为86.7%、60.0%和66.7%;特异度分别为96.8%、80.6%和83.9%;准确度分别为89.1%、67.4%和69.6%;阳性预测值分别为92.9%、60.0%和62.5%;阴性预测值分别为93.8%、80.6%和80.0%;ROC曲线下面积分别为0.972、0.759和0.852,P＜0.05。4.荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型与Fisher线性判别分析对全部样本的判别结果比较荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型与Fisher线性判别分析对全部样本的判别的灵敏度分别为92.9%和62.9%;特异度分别为98.9%和92.0%;准确度分别为96.1%和76.7%;阳性预测值分别为97.6%和78.8%;阴性预测值分别为97.7%和75.5%;ROC曲线下面积分别为0.996和0.787,P＜0.05。5.本研究建立ANN模型与本课题组前期研究所建立的ANN模型的预测结果比较2种ANN模型对肺癌辅助诊断灵敏度分别为92.9%和100%,特异度分别为98.9%和98.5%,准确度分别为96.1%和96.9%,阳性预测值分别为97.6%和97.9%,阴性预测值分别为97.7%和100%。结论1.荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型的预测性能优于荧光光谱ANN模型或肿瘤标志ANN模型。2.荧光光谱联合肿瘤标志ANN模型的判别效果优于Fisher线性判别分析。3.ANN可以作为肺癌的临床辅助诊断手段。