两种药物的手性分离和立体选择性药物动力学研究

论文题目: 两种药物的手性分离和立体选择性药物动力学研究

论文类型: 硕士论文

论文专业: 药物分析学

作者: 鹿秀梅

导师: 李发美

关键词: 西孟坦,马布特罗,手性分离,立体选择性药物动力学,毛细管电泳法

文献来源: 沈阳药科大学

发表年度: 2005

论文摘要: 手性化合物的对映体分离是手性新药研制工作的基础，寻找高效、灵敏、快速、简便的手性分离方法是药物分析领域的重要课题。本文分别采用HPCE法和HPLC法对西孟坦和马布特罗对映体进行了分离，并对马布特罗对映体在大鼠体内的药物动力学行为进行了初步研究。1．西孟坦对映体的毛细管电泳分离方法研究以β—环糊精（β-CD）为手性选择剂，采用毛细管区带电泳对西孟坦进行了手性分离研究。考察了背景电解质中硼砂缓冲液的pH及浓度、β-CD浓度、有机改性剂甲醇含量和分离电压对手性分离的影响。建立了毛细管电泳分离西孟坦对映体的方法。最佳分离条件为：20mmol／L硼砂缓冲液（pH11.0，含12mmol／Lβ-CD）-甲醇（50∶50，v／v），分离电压20kV，在此条件下西孟坦对映体可达基线分离。2．毛细管电泳法测定马布特罗离解常数利用毛细管电泳中不同pH条件下有效淌度的倒数（1／μe）与缓冲溶液中氢离子浓度的倒数（1／[H+]）之间存在着线性关系的原理，测定了马布特罗的pKa值。以1％丙酮为中性标记物，离子强度为0.09的不同pH的缓冲液为运行缓冲液，检测波长为254nm，分离电压为10kV。结果马布特罗的pKa为10.14，与另一种方法—等摩尔浓度分光光度法的测得值相比较，结果相近。3．毛细管电泳法同时分离分析马布特罗及其结构类似物的对映体以羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD）为手性选择剂，应用毛细管电泳法同时对马布特罗、克仑特罗、SPFF、班布特罗等四种β2受体激动剂类手性药物进行了对映体分离。考察了HP-β-CD浓度和背景电解质pH对分离效果的影响。最佳分离条件为100mmol／L柠檬酸—10mmol／L磷酸氢二钠—120mmol／L HP-β-CD，pH2.5，分离电压20kV，检测波长210nm，柱温为室温。在此条件下，四种药物对映体均得到良好的分离结果。对方法学进行了考察，并测定了其中两种药物的对映体纯度。4．马布特罗对映体体内分析方法的建立及其在大鼠体内的立体选择性药物动力学研究将非手性、手性色谱系统相结合，建立了大鼠血浆中马布特罗对映体的测定方法。首先用非手性色谱法将药物与血浆内源性杂质分离，然后收集检测器后药物色谱峰流分，应用大环抗生素固定相柱（Chirobiotic V），以甲醇—冰醋酸—三乙胺（100∶0.01∶0.01，v／v／v）为流动相，将两个对映体完全分离。根据血浆中马布特罗的浓度和l／d-对映体浓度比值，计算得到l-和d-马布特罗的血浆药物浓度。采用本法研究了6只大鼠单剂量灌胃给予马布特罗消旋体后，两对映体的药物动力学。结果表明，马布特罗两对映体有相似的tmax（5.33±2.1h，l-马布特罗；5.67±1.51h，d-马布特罗）和Cmax（266.8±37.9ng／ml，l-马布特罗；277.9±44.6ng／ml，d-马布特罗），但配对t检验表明，两对映体的AUC0-∞、t1／2（k）、CL／F和MRT存在显著性差异，提示l-马布特罗比d-马布特罗作用更有效、更持久。推测两对映体的代谢存在立体选择性。

论文目录:

摘要

ABSTRACT

第一章 前言

1.1 手性药物研究的重要性

1.2 手性药物的分离分析方法

1.2.1 间接法

1.2.2 直接法

1.2.2.1 手性流动相添加剂法

1.2.2.2 手性固定相法

1.2.2.3 毛细管电泳法

1.3 西孟坦研究概况

1.4 马布特罗研究概况

第二章 西孟坦对映体的毛细管电泳分离

2.1 仪器、药品与试剂

2.2 分离条件

2.3 结果与讨论

2.3.1 手性选择剂对分离效果的影响

2.3.2 缓冲液 PH对迁移时间和分离度的影响

2.3.3 缓冲液浓度对迁移时间和分离度的影响

2.3.4 有机改性剂对迁移时间和分离度的影响

2.3.5 分离电压对分离度的影响

2.3.6 电泳峰的确认

2.3.7 与β-CD手性添加剂的CMPA-LC法比较

2.4 小结

第三章 毛细管电泳法测定马布特罗离解常数

3.1 仪器、药品与试剂

3.2 溶液的配制

3.3 实验方法

3.4 毛细管电泳法测定离解常数的理论基础

3.5 实验结果

3.6 讨论

3.6.1 测定离解常数的意义

3.6.2 中性标记物的选择

3.6.3 缓冲液的离子强度

3.6.4 毛细管电泳法与等摩尔浓度分光光度法的比较

3.7 小结

第四章 毛细管电泳法同时分离马布特罗及其结构类似物的对映体

4.1 仪器、药品与试剂

4.2 溶液的配制

4.3 分离条件

4.4 电泳条件的选择

4.4.1 运行缓冲液pH对分离的影响

4.4.2 手性选择剂的种类及浓度对分离的影响

4.5 电泳峰的确认

4.6 方法学考察

4.6.1 分离度

4.6.2 标准曲线与检测限

4.6.3 精密度

4.7 方法的应用

4.8 小结

第五章 马布特罗在大鼠体内的立体选择性药物动力学研究

5.1 仪器、药品与试剂

5.2 溶液的配制

5.3 色谱条件

5.4 试验动物

5.5 给药方案与样品采集

5.6 样品处理方法

5.7 分析方法确证

5.7.1 系统适用性试验

5.7.2 专属性

5.7.3 标准曲线的建立

5.7.4 准确度与精密度

5.7.5 提取回收率

5.7.6 样品稳定性

5.8 马布特罗立体选择性药物动力学研究

5.8.1 实际样品测定

5.8.2 主要药物动力学参数

5.9 讨论

5.9.1 分析方法的建立

5.9.2 马布特罗对映体的药物动力学

5.10 小结

第六章 结论

参考文献

致谢

作者简历及在读期间发表论文情况

发布时间: 2006-12-14

参考文献

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