论文摘要
海藻酸是从海带等褐藻类植物中提取的一种黏性多糖,由古洛糖醛酸和甘露糖醛酸两种结构单元构成。海藻酸钠（sodium alginate,以下简称SA）是其钠盐,具有良好的生物相容性、可降解性和胶凝性,已被应用到医药领域中。我国的SA产量居世界首位,但绝大部分应用于食品等低附加值产业。SA虽被中国药典2010年版作为药用辅料收录,并有相应的质量标准,但未达到眼用辅料的质量要求。本课题旨在研究适合工业化生产眼用辅料SA的工艺,制备高质量的眼用辅料SA；并通过体外和体内实验,对SA的安全性进行评价；考察SA在滴眼液中的缓释作用；考察SA与滴眼液中常用辅料的可配伍性及探索含SA的滴眼液的灭菌生产方法。1眼用辅料海藻酸钠的制备目的：确定眼用辅料SA的制备工艺。方法：采用硅藻土过滤粗品溶液、活性炭吸附色素和蛋白质、离子交换树脂除钙、盐-醇沉淀法沉淀SA以及甲醛浸泡除细菌内毒素等纯化步骤对SA进行纯化,并考察各步骤中关键因素对产品收率和质量的影响。结果：确定了最佳的制备工艺,所得产品色泽好、纯度高,收率可达75%。结论：该制备工艺简单、方便,适合工业化生产2眼用辅料海藻酸钠的质量研究目的：进行眼用辅料SA的质量研究,制定眼用辅料级SA的质量标准。方法：参照美国、欧洲和中国药典中的SA药用辅料标准及眼用辅料级玻璃酸钠（sodium hyaluronate,以下简称SH）等标准,制定眼用辅料级SA的质量标准。根据制定的标准对制备的SA进行质量检查。结果：制定的眼用辅料级SA质量标准包括性状、鉴别、澄清度与颜色、酸碱度、黏度、吸光度、乙醇残留量、甲醛残留量、Mr与Mr分布、氯化物、干燥失重、总灰分、炽灼残渣、重金属、砷盐、细菌内毒素、微生物限度和含量测定等项目。经本工艺制备的眼用辅料SA经检测,结果显示可达到本眼用辅料级SA标准。结论：本课题研制的眼用辅料SA,质量可以达到所制定的眼用辅料级SA的质量标准。3眼用辅料海藻酸钠安全性评价目的：评价SA眼部应用的安全性。方法：分别用0.25mg/mL、0.5mg/mL、1.0mg/mL和2.0mg/mL的SA溶液处理人角膜上皮细胞（human corneal epithelialcell,以下简称HCEC）24h和48h后,利用倒置相差显微镜观察细胞形态,采用噻唑蓝（3-（4,5-dimethylthiazol-2-yl）-2,5-diphenyl tetrazolium bromide,以下简称MTT）法检测细胞存活率。向兔眼中分别滴加2.5mg/mL、5.0mg/mL、7.5mg/mL和10mg/mL的SA生理盐水溶液,然后进行短期多次给药及长期给药眼刺激试验,考察SA对兔眼的刺激性。结果：HCEC经0.25～2.0mg/mL的SA处理24h和48h后,细胞形态均正常。MTT检测结果显示,与对照组相比,各组细胞存活率均无显著性降低。眼部刺激性试验结果显示,各浓度SA溶液均对兔眼角膜、虹膜和结膜无明显刺激性。结论：0.25～2mg/mL的SA溶液对体外培养的HCEC无细胞毒性。2.5～10mg/mL的SA溶液对兔眼无明显刺激性。4海藻酸钠在滴眼液中的缓释作用研究目的：研究SA在滴眼液中的缓释作用。方法：比较2.5～7.5mg/mL的SA对氯霉素溶液黏度的影响及其对氯霉素体外释放的影响,并考察5.0mg/mL的SA对氯霉素在泪液中含量随时间变化及由眼部吸收进入血液速度的影响。结果：SA具有良好的增黏作用,在2.5～7.5mg/mL浓度范围内,随SA浓度的增大,氯霉素溶液黏度增大。在2.5～5.0mg/mL范围内,随SA浓度的增大,氯霉素体外释放速率降低。与单纯氯霉素溶液相比,含5.0mg/mL的SA氯霉素溶液中的氯霉素能够在15～45min内在泪液中保持较高浓度,且由眼部吸收进入血液的速度慢。结论：SA在滴眼液中具有良好的缓释作用。5海藻酸钠与滴眼液常用辅料的配伍研究及除菌生产工艺的初步研究目的：进行SA与滴眼液常用pH缓冲体系和防腐剂的配伍可行性、含SA滴眼液的除菌生产工艺的研究。方法：将8mg/mL的SA溶液与不同pH的磷酸盐和硼酸盐缓冲液混合以观察其与常用缓冲体系的配伍可行性；在选定的缓冲体系下,观察SA与高于常规使用浓度范围的的常用防腐剂苯扎氯铵、羟苯酯类配伍的可行性；观察含SA的滴眼液经热压灭菌（121℃加热10min）前后的黏度变化,探讨热压灭菌工艺的可行性；配制含SA的滴眼液,观察其通过0.22μm滤膜的流速探讨除菌过滤工艺的可行性。结果：8mg/mL的SA溶液与磷酸盐、硼酸盐缓冲液混合后无浑浊产生,但高温加热后碱性磷酸盐缓冲液出现浑浊；SA溶液与苯扎氯铵溶液的混合溶液经高温加热前后均有浑浊出现,而与羟苯乙酯溶液的混合溶液经高温加热前后均无浑浊出现；含SA的滴眼液经热压灭菌后黏度降低,但仍保持适宜黏度,该滴眼液也可通过0.22μm滤膜过滤。结论：配制含SA滴眼液可选择硼酸盐和酸性磷酸盐缓冲液作为pH缓冲体系,羟苯乙酯作为防腐剂,热压灭菌和过滤除菌作为灭菌方式。
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