论文题目: 红霉素类衍生物的设计、合成与抗菌活性研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 药物化学
作者: 张占涛
导师: 宫平
关键词: 红霉素类衍生物,合成,抗菌活性,构效关系
文献来源: 沈阳药科大学
发表年度: 2005
论文摘要: 本论文是关于红霉素类衍生物的合成和其体外抗菌作用构效关系（SAR）的研究。自从以红霉素为代表的大环内酯类抗生素发现以来，它们在对细菌感染的治疗中发挥着重要的作用。从1980年以后，药物学家又对14元大环内酯产生了很大兴趣。由于红霉素在胃内酸性条件下会降解为无活性的副产物，所以化学修饰主要对红霉素的酮羰基和6位羟基的改造，合成了对酸稳定的罗红霉素、克拉霉素和15元环的阿齐霉素。但是以上所有药物都对耐大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素（macrolide-lincomide-streptogramin B，MLSB）的细菌无效。为解决这一问题，研制开发了对大环内酯耐药菌有效的大环内酯类衍生物。这些衍生物主要包括酮内酯、脱水内酯、酰内酯和4″-氨基甲酸酯类衍生物。这些化合物的化学修饰主要对红霉素的克拉定糖、6位羟基、11，12位羟基的改造。通过对先导化合物红霉素的结构修饰，设计、合成了四个系列79个大环内酯类衍生物。这些化合物均未见文献报道，其结构经13C-NMR和MS确定。设计了一条以红霉素为原料合成红霉素脒或红霉素烷氧基脒的合成路线，并成功地利用此路线合成了具有各种取代基的红霉素脒或红霉素烷氧基脒衍生物Z-1～Z-53。对文献报道的方法进行了部分改进后，利用这些方法制备了克拉霉素的酰内酯和4″-氨基甲酸酯衍生物Z-54～Z-72。设计了一条合成红霉素烷氧基脒酰内酯衍生物的合成路线，制备了衍生物Z-73～Z-79。以连续稀释法对所合成的化合物进行了体外抗菌活性试验。结果表明所合成的大部分化合物具有不同程度的抗菌活性．其中化合物Z-46，Z-51的抗菌活性与红霉素相当。根据初步的抗菌活性试验结果，对所合成的化合物构效关系进行了分析并得出了一些初步的结论，为今后的深入研究提供了有益的启示。
论文目录:
中文摘要
英文摘要
第一章 前言
1.1 抗菌药物研发近况
1.2 大环内酯类抗生素
第二章 大环内酯类衍生物的设计
2.1 先导化合物的选择
2.2 目标化合物的设计
第三章 大环内酯类衍生物的合成
3.1 目标化合物的合成
3.2 目标化合物的结构确定
第四章 大环内酯类衍生物的抗菌活性与构效关系研究
4.1 大环内酯衍生物的体外抗菌活性测定
4.2 大环内酯衍生物的抗菌活性与构效关系研究
第五章 结论
5.1 大环内酯衍生物的设计与合成
5.2 大环内酯衍生物的抗菌活性与构效关系研究
第六章 实验部分
参考文献
致谢
攻读学位期间发表的学术论文
附图与附表
部分目标化合物的~(13)C-NMR数据
部分目标化合物的~(13)C-NMR和MS图谱
发布时间: 2006-12-14
参考文献
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