论文题目: 表达嵌合T细胞受体的T淋巴细胞介导的肿瘤过继性免疫治疗作用机理研究
论文类型: 博士论文
论文专业: 肿瘤学
作者: 张瑞萍
导师: 郭亚军,陈列平,王皓,戴建新,赵健
关键词: 嵌合细胞受体,逆转录病毒,肿瘤过继性免疫治疗,免疫突触
文献来源: 第二军医大学
发表年度: 2005
论文摘要: 有效的抗肿瘤免疫需要机体的免疫系统能够识别肿瘤抗原,并最终利用免疫效应机制清除肿瘤细胞。在人们寻找肿瘤抗原的几十年中,发现大多数的肿瘤抗原是自身抗原,它们异位表达或过表达于肿瘤细胞,能诱导免疫系统产生忽视、克隆清除、和免疫耐受等来阻碍机体的抗肿瘤免疫反应。另外,肿瘤细胞还能通过降低肿瘤抗原和MHC分子的表达、通过分泌抑制性的细胞因子等机制逃脱机体的免疫监视。既使肿瘤抗原能够被识别,并诱导出肿瘤特异性的CTL,也不一定完全清除肿瘤细胞,因为CTL必须有足够的数量迁移到肿瘤部位来发挥细胞毒作用,并能克服肿瘤细胞逃脱免疫监视的种种机制。过继性免疫治疗是通过给荷瘤机体输注抗肿瘤免疫效应细胞,如致敏或激活的淋巴细胞的方法来杀伤肿瘤。这些方法曾成功地应用于黑色素瘤和肾细胞癌的治疗,然而对于大多数实体肿瘤如卵巢癌、结肠癌、乳腺癌来说并未取得满意的治疗效果,主要因为分离和培养足够数量的肿瘤特异性的淋巴细胞非常困难。另外,实体肿瘤的屏障作用和注入体内肿瘤特异性抗体的快速清除,使得体液免疫在肿瘤免疫治疗中的作用受到很大的限制。为此,有研究者将抗体对肿瘤抗原的高度亲和性和T淋巴细胞的杀伤作用相结合,利用基因工程技术,构建嵌合型的人工T细胞受体（CARs）,它包括识别肿瘤相关抗原的单链抗体、共刺激分子和T细胞的活化CD3ζ链,通过逆转录病毒载体,高效转染T淋巴细胞。使得T细胞能以MHC非限制性的方式识别并杀伤肿瘤细胞。越来越多的证据表明,CD4+T细胞在肿瘤免疫治疗中发挥重要的作用,而肿瘤特异性的CD4+T细胞的获得非常困难。由于嵌合型的T细胞受体不仅能转染CD8+T细胞,还能转染CD4+T细胞,且两者均能被相应的抗原分子激活,因此在抗肿瘤免疫中发挥重要的作用。据Hiroshi报道,用CARs修饰的Thl细胞与Tcl细胞相比,能分泌更多的IL-2和IFN-γ等细胞因子,将Thl与Tcl联合应用,在BALB/cRAG-2-/-小鼠体内能起到协同治疗肿瘤的目的。 erbB2癌基因是表皮生长因子受体家族成员,是具有酪氨酸激酶活性的,分子量为185kDa的跨膜糖蛋白。Her2/neu普遍表达于上皮性肿瘤,过表达于约30%的卵巢癌和乳腺癌,并且这种过表达往往预示着肿瘤的高恶性度和险恶的预后。由于在乳腺癌和卵巢癌患者体内能检测到抗erbB2特异性的抗体和T淋巴细胞,因
论文目录:
缩写词
中文摘要
英文摘要
前言
第一部分 表达嵌合型T细胞受体的逆转录病毒载体的构建及病毒的包装
材料和方法
结果
讨论
第二部分 小鼠T淋巴细胞表面嵌合受体的表达及功能检测
材料和方法
结果
讨论
第三部分 表达嵌合受体的T淋巴细胞在小鼠体内的抗肿瘤作用的研究
材料和方法
结果
讨论
第四部分 人工嵌合T细胞受体功能的发挥有赖于免疫突触的形成
材料与方法
结果
讨论
论文小结
参考文献
综述一 基因修饰的T淋巴细胞在过继性的肿瘤免疫治疗中的作用
综述二 CD4~+T淋巴细胞在抗肿瘤免疫中的作用
致谢
发布时间: 2005-09-21
参考文献
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标签：嵌合细胞受体论文; 逆转录病毒论文; 肿瘤过继性免疫治疗论文; 免疫突触论文;