乙酰甲喹在山羊和绵羊体内的药动学及其抗菌后效应研究

论文摘要

本试验研究了乙酰甲喹（Maquindox）在山羊和绵羊体内的药动学特征,及其对大肠埃希菌、无乳链球菌、金黄色葡萄球菌和沙门氏菌的体外抗菌后效应。1山羊单剂量快速静注和肌注乙酰甲喹7 mg/kg,7 h内不同时间12次颈静脉采血,高效液相色谱法测定血药浓度。结果表明,（1）乙酰甲喹静注时在山羊体内的药物动力学配置符合无吸收因素一室开放模型。其药-时曲线最佳方程为:C = 14.6547e-0.4871t;主要药物动力学参数:消除半衰期t1/2为2.0622 h±0.2645 h,药-时曲线下面积AUC为32.3676μg/mL·h±2.9216μg/mL·h,表观分布容积Vd为0.6427 L/kg±0.0429 L/kg,体清除率CLB为0.2177 L/（kg·h）±0.0193 L/（kg·h）。（2）乙酰甲喹肌注时在山羊体内的药物动力学配置符合有吸收因素一室开放模型。其药-时曲线最佳方程为:C = 19.1709(e-0.4830t– e-3.0861t),主要药物动力学参数:消除半衰期t1/2ke为1.5024 h±0.3430 h,吸收半衰期t1/2ka为0.2617 h±0.1119 h,药-时曲线下面积AUC为30.1562μg/mL·h±5.6303μg/mL·h,消除速率常数kel为0.4830 /h±0.1180 /h ,分布速率常数ka为3.0861 /h±1.2791 /h,药峰值时间tmax为0.7772 h±0.2390 h,药峰浓度Cmax为11.0122μg/mL±2.9387μg/mL,表观分布容积Vd为0.4679 L/kg±0.0659 L/kg,体清除率CLB为0.2222 L/（kg·h）±0.0436 L/（kg·h）。提示乙酰甲喹在山羊体内分布广泛,消除较快。2绵羊单剂量快速静注和肌注乙酰甲喹7 mg/kg,7 h内不同时间12次颈静脉采血,高效液相色谱法测定血药浓度。结果表明,（1）乙酰甲喹静注时在绵羊体内的药物动力学配置符合无吸收因素一室开放模型。药-时曲线最佳方程为:C = 10.833e-0.3404t;主要药物动力学参数:消除半衰期t1/2为2.0622 h±0.2645 h,药-时曲线下面积AUC为32.3676μg/mL·h±2.9216μg/mL·h,表观分布容积Vd为0.6427 L/kg±0.0429 L/kg,体清除率CLB为0.2177 L/（kg·h）±0.0193 L/（kg·h）。（2）乙酰甲喹肌注时在绵羊体内的药物动力学配置符合有吸收因素一室开放模型。其药-时曲线最佳方程为:C=25.4404(e-0.3723t– e-1.5503t),主要药物动力学参数:消除半衰期t1/2ke为2.3457 h±0.3028 h,吸收半衰期t1/2ka为0.4122 h±0.0691 h,药-时曲线下面积AUC为69.6577μg/mL·h±5.3173μg/mL·h,消除速率常数kel为0.2999 /h±0.0420 /h ,分布速率常数ka为1.7290 /h±0.3484 /h,药峰值时间tmax为1.2854 h±0.0977 h,药峰浓度Cmax为14.2367μg/mL±0.7614μg/mL,表观分布容积Vd为0.7204 L/kg±0.0551 L/kg,体清除率CLB为0.2171 L/（kg·h）±0.0165 L/（kg·h）。结果显示,乙酰甲喹在绵羊体内分布广泛,消除较快,但比在山羊体内消除稍慢。3采用菌落计数法测定了不同浓度下乙酰甲喹对大肠埃希菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和无乳链球菌的抗菌后效应（post-antibiotic effect,PAE）。乙酰甲喹在1×MIC～4×MIC浓度范围内对四种细菌均显示不同程度PAE,且PAE值随药物浓度增大而延长。对于大肠埃希菌,除在4×MIC与1×MIC时,乙酰甲喹的PAE间存在极显著差异（P<0.01）外,其余浓度间均存在显著差异（P<0.05）;对于沙门氏菌,各浓度间存在显著差异（P<0.05）;对于金黄色葡萄球菌和无乳链球菌,除金黄色葡萄球菌在4×MIC与2×MIC无差异（P>0.05）外,其余各浓度间均差异显著（P<0.05）。结果表明,乙酰甲喹能产生明显的PAE,呈现明显的剂量依赖性,这对于临床合理的应用乙酰甲喹具有重要的意义。

论文目录

• 中文摘要
• 英文摘要
• 前言
• 第一章 文献综述
• 1.1 药动学的基本理论
• 1.2 喹噁啉类药物研究进展
• 1.2.1 喹噁啉类药物的理化性质和结构式
• 1.2.2 喹噁啉类药物的药理作用及其机理
• 1.2.3 喹噁啉类药物的药动学特征
• 1.2.3.1 喹乙醇的药动学特征
• 1.2.3.2 喹烯酮的药动学特征
• 1.2.3.3 乙酰甲喹的药动学特征
• 1.2.4 喹噁啉类药物在畜禽体内的残留
• 1.2.4.1 喹乙醇在畜禽体内的残留
• 1.2.4.2 喹烯酮在畜禽体内的残留
• 1.2.5 喹噁啉类药物的应用
• 1.2.5.1 喹乙醇的应用
• 1.2.5.2 喹烯酮的应用
• 1.2.5.3 乙酰甲喹的应用
• 1.2.6 喹噁啉类药物的毒性作用
• 1.2.6.1 喹噁啉类药物的中毒原因
• 1.2.6.2 喹乙醇的毒性作用
• 1.2.6.3 喹烯酮的毒性作用
• 1.2.6.4 乙酰甲喹的毒性作用
• 1.2.7 喹噁啉类药物应用应注意的问题
• 1.3 抗菌后效应研究进展
• 1.3.1 抗菌后效应的作用机制
• 1.3.1.1 抗生素后效应期亚抑菌浓度作用
• 1.3.1.2 抗生素后白细胞效应
• 1.3.1.3 适应性耐药
• 1.3.2 几类常用药物的 PAE
• 1.3.2.1 β-内酰胺类
• 1.3.2.2 氨基糖苷类
• 1.3.2.3 大环内酯类
• 1.3.2.4 氟喹诺酮类
• 1.3.2.5 其它抗菌药物
• 1.3.3 PAE 的研究方法
• 1.3.3.1 基本原理
• 1.3.3.2 体外研究方法
• 1.3.3.3 体内研究方法
• 1.3.3.4 体内 PAE 和体外 PAE 的关系
• 1.3.4 影响 PAE 的因素
• 1.3.4.1 抗菌药物种类
• 1.3.4.2 抗菌药物浓度和接触时间
• 1.3.4.3 细菌种类及接种量
• 1.3.4.4 不同的方法或计算公式测定 PAE
• 1.3.4.5 抗菌药物的联用
• 1.3.5 PAE 的临床意义
• 第二章 乙酰甲喹在山羊体内的药物动力学研究
• 2.1 材料与方法
• 2.1.1 试验材料
• 2.1.1.1 试验仪器
• 2.1.1.2 供试药品
• 2.1.1.3 实验动物
• 2.1.2 试验方法
• 2.1.2.1 色谱条件的确定
• 2.1.2.2 山羊给药方法及采血时间
• 2.1.2.3 血清样品处理
• 2.1.2.4 标准曲线的绘制
• 2.1.2.5 精密度的测定
• 2.1.2.6 回收率的测定
• 2.1.2.7 山羊血清中乙酰甲喹的浓度测定
• 2.1.2.8 药物动力学参数计算
• 2.2 结果与分析
• 2.2.1 检测波长的确定
• 2.2.2 乙酰甲喹液相色谱图
• 2.2.3 标准曲线的绘制
• 2.2.4 精密度结果
• 2.2.5 回收率结果
• 2.2.6 血药浓度实测结果
• 2.2.7 药物动力学方程
• 2.2.8 药物动力学参数
• 2.3 讨论
• 2.3.1 测定方法的建立
• 2.3.2 乙酰甲喹在山羊体内的药物动力学特征
• 2.4 小结
• 第三章 乙酰甲喹在绵羊体内的药物动力学研究
• 3.1 材料与方法
• 3.1.1 试验材料
• 3.1.1.1 试验仪器
• 3.1.1.2 供试药品
• 3.1.1.3 实验动物
• 3.1.2 试验方法
• 3.1.2.1 色谱条件的确定
• 3.1.2.2 绵羊给药方法及采血时间
• 3.1.2.3 血清样品处理
• 3.1.2.4 标准曲线的绘制
• 3.1.2.5 精密度的测定
• 3 1.2.6 回收率的测定
• 3.1.2.7 绵羊血清中乙酰甲喹的浓度测定
• 3.1.2.8 药物动力学参数计算
• 3.2 结果与分析
• 3.2.1 检测波长的确定
• 3.2.2 乙酰甲喹液相色谱图
• 3.2.3 标准曲线的绘制
• 3.2.4 精密度结果
• 3.2.5 回收率结果
• 3.2.6 血药浓度实测结果
• 3.2.7 药物动力学方程
• 3.2.8 药物动力学参数
• 3.3 讨论
• 3.3.1 测定方法的建立
• 3.3.2 乙酰甲喹在绵羊体内的药物动力学特征
• 3.4 小结
• 第四章 乙酰甲喹对几种常见菌抗菌后效应研究
• 4.1 材料与方法
• 4.1.1 材料
• 4.1.1.1 仪器
• 4.1.1.2 药品与试剂
• 4.1.1.3 菌株
• 4.1.2 方法
• 4.1.2.1 培养基的制备
• 4.1.2.2 药物原液的配制
• 4.1.2.3 菌株的接种与培养
• 4.1.2.4 乙酰甲喹的 MIC 测定
• 4.1.2.5 体外 PAE 的测定
• 4.2 结果与分析
• 4.2.1 抗菌活性测定
• 4.2.2 体外 PAE 的测定
• 4.3 讨论
• 4.4 小结
• 结论
• 参考文献
• 致谢
• 作者简介