NZTD吸收机理研究及其缓释片的研制

论文摘要

本课题的目的是以生物药剂学理论为指导，研制以NZTD为主药，能在体内缓慢释放12h的胃滞留型缓释片。研究药物在胃肠道的吸收速率和吸收动力学可以为口服制剂的研制提供理论指导，所以在研制处方之前，建立了NZTD在大鼠胃肠道的原位灌注模型，对NZTD吸收动力学进行研究。分别建立了测定胃灌注液中NZTD浓度以及同时测定肠灌注液中NZTD和酚红浓度的高效液相色谱方法。对NZTD大鼠胃肠道吸收动力学研究的结果表明：NZTD在大鼠胃中吸收较好(高、中、低三个浓度的灌注液2h的平均吸收百分率为80.9±4.46％，在小肠各段都有吸收只是吸收较差。结合NZTD人体药物动力学数据(Tmax约为1.2 h，T1／2约为2h)以及NZTD普通片剂的临床给药方案(300 mg·d-1或150 mg，b．i．d．ort．i．d．)，考虑将其制成能够缓慢释放12h的胃滞留型缓释片，以达到减小血药浓度波动，提高患者用药顺应性的目的。初步建立了NZTD缓释片释放度的高效液相色谱测定方法，以释放度、颗粒流动性和片剂外观为指标，对NZTD缓释片进行处方工艺筛选。在基本处方的基础上选择主要骨架材料种类及用量，加入一定比例的崩解剂和表面活性剂以调整NZTD缓释片的释放行为，最终得到优化处方。按选定处方制备三批样品，测定释放度，结果表明：本课题研制的NZTD缓释片体外释放具有较好的重现性和均一性，体外释药特征符合缓释制剂的设计要求。在NZTD缓释片的质量评价研究中，建立了NZTD缓释片的鉴别方法；确定了缓释片中NZTD的HPLC含量测定方法，并建立了NZTD缓释片的释放度测定方法，并把2、6、10小时的释放度限度初步定为标示量的20～30％、55～65％、80％以上；建立了NZTD缓释片有关物质的检查方法。对NZTD缓释片质量评价研究结果表明，NZTD缓释片质量研究方法科学合理，NZTD缓释片质量可控。同时对NZTD缓释片体外释放规律进行研究。研究结果表明：Higuchi模型为最佳拟合模型，Ritger-Peppas方程释放参数n=0.7529，0.45＜n＜0.89，说明NZTD缓释片中NZTD的释放机制是扩散和骨架溶蚀协同作用的结果。稳定性影响因素实验表明，NZTD缓释片在光照条件下稳定，在高温和高湿条件下不稳定。在高温条件下，缓释片的外观、有关物质检查、释放度和含量测定均产生明显改变；在高湿条件下，NZTD缓释片的部分检查项目的检查结果发生了改变。提示NZTD缓释片成品应采用防潮包装，置阴凉干燥处保存。本课题在生物药剂学理论的指导下，以NZTD的胃肠道吸收特征为基础进行制剂研制，减少了制剂开发的盲目性。本课题的研究结果为今后NZTD其它剂型设计的处方工艺、质量评价、稳定性研究等方面提供参考。

论文目录

• 摘要
• Abstract
• 前言
• 一、NZTD吸收动力学研究
• 1 仪器、试药及实验动物
• 1.1 主要仪器
• 1.2 主要试药
• 1.3 实验动物
• 2 实验方法与结果
• 2.1 大鼠原位灌注模型建立
• 2.1.1 实验原理
• 2.1.2 实验方法
• 2.1.2.1 原位胃灌注实验法
• 2.1.2.2 原位肠灌注实验法
• 2.1.2.3 原位胃灌注实验法中参数计算
• 2.2 灌注液中酚红与NZTD浓度测定
• 2.2.1 胃灌注液中NZTD浓度测定
• 2.2.1.1 色谱条件
• 2.2.1.2 样品的处理和测定
• 2.2.1.3 专属性实验
• 2.2.1.4 系统适应性实脸
• 2.2.1.5 标准曲线制备
• 2.2.1.6 回收率实验
• 2.2.1.7 精密度实验
• 2.2.2 肠灌注液中NZTD和酚红浓度测定方法
• 2.2.2.1 色谱条件筛选
• 2.2.2.2 色谱条件
• 2.2.2.3 样品处理
• 2.2.2.4 专属性实验
• 2.2.2.5 系统适应性实验
• 2.2.2.6 标准曲线制备
• 2.2.2.7 回收率实验
• 2.2.2.8 精密度实验
• 2.3 实验方法与结果
• 2.3.1 NZTD原位胃吸收
• 2.3.1.1 胃灌注液的配制
• 2.3.1.2 NZTD在胃灌注液中稳定性的考察
• 2.3.1.3 胃壁对NZTD物理吸附、代谢和摄取的考察
• 2.3.1.4 实验方法与结果
• 2.3.1.5 统计分析
• 2.3.1.6 小结
• 2.3.2 NZTD原位肠循环实验
• 2.3.2.1 肠循环液的配制
• 2.3.2.2 NZTD在肠循环液中稳定性的考察
• 2.3.2.3 肠壁对NZTD物理吸附、代谢和摄取的考察
• 2.3.2.4 实验方法与结果
• 2.3.2.5 统计分析
• 2.3.2.6 小结
• 3 讨论
• 二、NZTD胃滞留型缓释片处方工艺研究
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要实验仪器
• 1.2 主要试药
• 2 方法和结果
• 2.1 基本处方的设计
• 2.1.1 剂量与主要骨架材料的确定
• 2.1.2 NZTD与辅料配伍稳定性考察
• 2.1.2.1 测定波长的选择
• 2.1.2.2 色谱条件
• 2.1.2.3 主成分与杂质的分离检出
• 2.1.2.4 样品制备
• 2.1.2.5 测定方法和结果
• 2.1.3 小结
• 2.2 处方工艺研究
• 2.2.1 处方工艺筛选的指标与评价方法
• 2.2.1.1 释放度
• 2.2.1.2 片剂的成型属性
• 2.2.2 释放度测定方法的建立
• 2.2.2.1 NZTD缓释片释放度测定方法
• 2.2.2.2 测定波长的确定
• 2.2.2.3 色谱条件
• 2.2.2.4 标准曲线的制备
• 2.2.2.5 NZTD缓释片释放度测定方法的回收率试验
• 2.2.2.6 精密度
• 2.2.3 制剂处方的单因素筛选
• 2.2.3.1 粘合剂的筛选
• 2.2.3.2 骨架材料的筛选
• 2.2.3.3 A1用量的筛选
• 2.2.3.4 崩解剂及表面活性剂的引入
• 2.2.3.5 润滑剂的选择
• 2.2.3.6 片剂比表面积的影响
• 2.2.3.7 处方的确定
• 2.2.4 影响药物释放的方法学因素
• 2.2.4.1 释放介质
• 2.2.4.2 转篮法与浆法的比较
• 2.2.4.3 转速对释放度的影响
• 2.2.4.4 小结
• 2.2.5 处方验证
• 2.2.6 NZID缓释片颗粒的临界相对湿度
• 2.3 结果与结论
• 3 讨论
• 三、NZTD胃滞留型缓释片质量评价
• 1 仪器与试药
• 1.1 主要实验仪器
• 1.2 主要试药
• 2 方法与结果
• 2.1 外观性状
• 2.2 鉴别
• 2.2.1 紫外吸收特征
• 2.2.2 HPLC鉴别
• 2.2.2.1 色谱条件
• 2.2.2.2 供试品溶液的配制
• 2.2.2.3 对照品溶液的配制
• 2.2.2.4 空白辅料溶液的配制
• 2.2.2.5 HPLC鉴别方法
• 2.3 检查
• 2.3.1 重量差异
• 2.3.2 释放度
• 2.3.2.1 释放度测定方法
• 2.3.2.2 释放度重现性与均一性考察
• 2.4 有关物质检查
• 2.4.1 色谱条件
• 2.4.2 主成分与杂质分离检出
• 2.4.2.1 破坏性试验
• 2.4.2.2 检测限试验
• 2.4.2.3 有关物质检查的限度选择
• 2.4.2.4 有关物质测定方法
• 2.5 含量测定
• 2.5.1 色谱条件
• 2.5.2 含量测定方法色谱系统适用性试验
• 2.5.3 含量测定方法学试验
• 2.5.3.1 线性范围
• 2.5.3.2 方法的精密度
• 2.5.3.3 方法的准确度
• 2.5.4 含量测定方法及其限度
• 2.6 NZTD缓释片体外释药规律研究
• 2.6.1 威布尔（Weibull）模型
• 2.6.2 希古契（Higuchi）模型
• 2.6.3 Ritger-Peppas模型
• 2.6.4 零级释放模型
• 2.6.5 Hixcon Crowell模型
• 2.6.6 小结
• 2.7 结果与讨论
• 四、NZTD缓释片稳定性研究
• 1 仪器与试药
• 2 方法与结果
• 2.1 稳定性影响因素试验
• 2.1.1 光稳定性试验
• 2.1.2 高热稳定性试验
• 2.1.3 高湿稳定性试验
• 2.1.4 加速试验
• 2.1.5 长期试验
• 3 结论与讨论
• 综述
• 个人简历
• 致谢