论文摘要
子宫内膜癌为女性生殖道常见三大恶性肿瘤之一,根据其临床特征与生物学行为特点可分为Ⅰ、Ⅱ两种类型:Ⅰ型即为雌激素相关的子宫内膜样腺癌,Ⅱ型为非雌激素相关,包括子宫内膜浆液性乳头状癌（Uterine Papillary SerousCarcinoma,UPSC）、透明细胞癌等类型。Ⅰ、Ⅱ两型不仅有不同的临床病理特征,近年来研究还发现两型子宫内膜癌有不同的分子发生机制。但其中仍有很多机制未明,需要进一步深入研究,并探讨Ⅱ型子宫内膜癌疾病快速进展的分子机制。本研究共分为三个部分:第一部分Ⅰ、Ⅱ型子宫内膜癌不同的临床病理特征分析目的:分析比较Ⅰ、Ⅱ型子宫内膜癌不同的临床病理特征及预后因素。方法:回顾性分析1996年1月至2006年12月11年间我院收治的563例子宫内膜癌,并进行统计学分析。结果:563例患者中包括Ⅰ型503例（89.3%）和Ⅱ型60例（10.7%）。Ⅰ型患者平均年龄55岁,Ⅱ型平均年龄63岁。Ⅰ型患者中早期（Ⅰ-Ⅱ期）占81.1%,晚期（Ⅲ-Ⅳ期）仅占18.9%;而Ⅱ型患者中早期占55%,晚期患者占45%。Ⅰ型患者术后病理G1-2者占82.5%,而Ⅱ型患者中G3占65%。78.3%的Ⅰ型患者浸润≤1/2肌层,而Ⅱ型患者中43.3%浸润＞1/2肌层。平均随访时间33个月,随访期间48例患者死亡。Ⅰ、Ⅱ型患者的3年总生存率（Overall Survival,OS）分别为92.1%和56.5%,5年OS分别为91%和46.8%,差异有显著性（P＜0.01）。Ⅰ、Ⅱ型患者的3年无病生存期（DFS,Disease Free Survival）分别为91.6%和62.5%,5年DFS分别为89.5%和56.5%,差异有显著性（P＜0.01）。单因素分析发现,Ⅰ型患者中手术病理分期、肌层浸润深度、细胞分化、BMI（体重指数）、绝经、LVSI有统计学意义,与预后相关（P＜0.05）;而Ⅱ型中仅手术病理分期、肌层浸润深度和淋巴结受累与预后相关（P＜0.05）。多因素分析显示,Ⅰ型患者中手术病理分期、细胞分化和肌层浸润深度的P值＜0.05,Ⅱ型患者中手术病理分期P值＜0.05,为独立的预后因素。结论:Ⅱ型患者与Ⅰ型患者相比,发病年龄大,诊断时多为晚期,肿瘤细胞分化差,多伴有脉管癌栓和深肌层浸润,部分侵及浆膜层,故较易发生复发和转移,3年和5年总生存率和无病生存率均较Ⅰ型患者低,是预后不良的重要因素之一。对这部分患者术后应加强辅助治疗,以改善患者的预后。第二部分Ⅰ、Ⅱ型子宫内膜癌中Wnt通路相关基因的启动子甲基化研究目的:分析WIF-1、E-cadherin和PTEN基因在子宫内膜癌中的启动子甲基化情况,检测E-cadherin、PTEN和β-catenin的蛋白表达情况,探讨Ⅰ、Ⅱ型子宫内膜癌不同的分子特征。方法:采用甲基化特异性PCR方法检测105例子宫内膜癌组织和46例配对的癌旁子宫内膜组织中WIF-1、E-cadherin和PTEN基因启动子区的异常甲基化,免疫组化方法检测E-cadherin、PTEN和β-catenin的蛋白表达情况。结果:105例患者包括8l例Ⅰ型子宫内膜癌和24例Ⅱ型子宫内膜癌,中位年龄57岁。子宫内膜癌组织中WIF-1、E-cadherin和PTEN基因启动子甲基化率分别为26.7%（28/105）、27.6%（29/105）和18.1%（19/105）,在癌组织中的甲基化率均高于癌旁组织（P＜0.05）。E-cadhefin基因启动子甲基化多见于预后差的Ⅱ型患者,两型之间有显著性差异（P＜0.05）;WIF-1基因甲基化多见于FIGO分期晚的患者（P＜0.05）。子宫内膜癌组织中E-cadherin蛋白表达缺失率为60.0%（63/105）,PTEN蛋白表达缺失率为24.8%（26/105）,β-catenin蛋白表达异常者占29.5%（31/105）。E-cadherin蛋白表达缺失与患者的病理分型（Ⅰ型和Ⅱ型）、FIGO分期和肌层浸润深度显著相关（P＜0.05）,β-catenin蛋白表达异常多见于Ⅰ型患者（P＜0.05）。单因素分析发现,WIF-1基因启动子甲基化、E-cadherin基因启动子甲基化、PTEN蛋白表达缺失与Ⅰ型患者预后差显著相关（P＜0.05）;E-cadhcdn蛋白表达缺失与Ⅱ型患者预后显著差相关（P＜0.05）。结论:I、Ⅱ型子宫内膜癌有不同的分子特征,E-cadhcdn基因启动子甲基化和蛋白表达缺失多见于预后差的Ⅱ型患者,而β-catenin表达异常多见于Ⅰ型患者。基因启动子甲基化是引起相应的蛋白表达缺失的重要机制。WIF-1基因启动子甲基化、E-cadherin基因启动子甲基化、PTEN蛋白表达缺失和E-cadherin蛋白表达缺失分别是Ⅰ、Ⅱ型子宫内膜癌预后不良的重要指标。第三部分Ⅱ型子宫内膜癌UPSC中Her-2/neu基因扩增及临床意义研究目的:检测Her-2/neu基因在子宫浆液性乳头状癌（Uterine Papillary SerousCarcinoma,UPSC）中的扩增和蛋白表达情况,并分析与临床病理及预后的关系。方法:回顾性分析1996年1月-2006年1月在我院手术治疗的36例子宫内膜浆液性乳头状癌患者的临床病理资料,分别用色素原位杂交（chromogenic insitu hybridization,CISH）和免疫组化方法（immunohistochemistry,IHC）检测Her-2/neu基因在UPSC中的扩增和蛋白表达情况。结果:IHC检测发现,36例患者中,36.1%（13/36）患者存在Her-2/neu基因蛋白高表达（2+-3+）,其中27.8%（10/36）Her-2/neu蛋白染色2+,8.3%（3/36）染色3+。CISH检测发现11.1%（4/36）患者存在Her-2/neu基因扩增。Her-2/neu基因蛋白过表达与手术分期晚（P=0.015）和预后差显著相关（P=0.0093）。结论:UPSC中存在Her-2/neu蛋白的高表达,并且与手术分期晚和预后差显著相关。CISH是检测Her-2/neu基因扩增情况的一种方便的方法。针对Her-2/neu基因的靶向治疗可能是对化疗耐药、复发或转移UPSC的一种新的治疗方法。
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