论文摘要
将药物靶向到肾脏不仅能降低肾外毒性，而且能增加药物在肾脏的作用效果。目前已经发现的可以用于肾靶向给药系统的方法有以下几种：前药途径；低分子量蛋白质为药物载体途径；糖基-低分子量多肽复合物为药物载体途径以及乙烯基吡咯烷酮／二甲基马来酸共聚物为药物载体途径。近年来，Onishi等人研究发现分子量为110 kDa的50％乙酰度的壳聚糖腹腔注射入小鼠体内后，表现出较好的生物降解性和生物相容性，而且主要分布于肾脏组织中。然而，肾小球的滤过屏障的截留分子量为70 kDa，当直接注射分子量为110 kDa的壳聚糖，如果要通过滤过屏障进入肾小管，就要先在体内降解成分子量较小的壳聚糖，同时，分子量过大会对红细胞造成一定的毒性。为了得到一种新的肾靶向药物，我们制备了五种不同分子量的50％乙酰度的水溶性壳聚糖，并用凝胶渗透色谱测定了水溶性壳聚糖的分子量大小，分别为3.8 kDa、7.2 kDa、11 kDa、19 kDa和31 kDa。以泼尼松龙为模型药物，通过丁二酸间隔基与这种壳聚糖共价结合。所得的结合物用IR，DSC&TG，HPLC和UV进行结构验证，结果表明已经成功合成了目标结合物。结合物的泼尼松龙含量通过HPLC的方法来测定，其含量分别为8.36±0.04％、7.17±0.08％、7.21±0.03％、6.29±0.03％和6.66±0.05％（n=3）。为了进一步估计不同分子量结合物在肾脏的蓄积与分子量之间的关系，我们研究了不同分子量结合物的体内组织分布。结果显示，结合物在血液中的滞留时间随着分子量的增加而增加。泼尼松龙原药没有蓄积在肾脏组织中，而结合物在整个观察时间中，在肾脏都有一定的蓄积作用。注射15 min后，载体分子量为19 kDa（CON-19kDa）的结合物在肾脏有最大的蓄积率，占给药剂量的14.06％都蓄积在肾脏。CON-19kDa与泼尼松龙原药对照组相比，CON-19kDa在肾脏的蓄积总量是原药的13倍。CON-19kDa和CON-31kDa具有较高的肾脏蓄积性和肾脏滞留性，注射120 min后，仍然后大约10％的给药剂量滞留于肾脏。从而，我们可以得到这样的结论：当泼尼松龙与一定分子量的这种水溶性壳聚糖载体相连后，可以增加泼尼松龙在肾脏的蓄积量。因此，适当分子量的水溶性壳聚糖-泼尼松龙结合物有希望作为一种新的肾靶向药物。
论文目录
相关论文文献
标签：乙酰度的低分子量壳聚糖论文; 肾靶向药物论文; 药物传递论文; 泼尼松龙结合物论文; 药物载体论文;