阿托伐醌类似物的设计、合成及其抗肿瘤活性研究

论文摘要

恶性肿瘤严重危害人类的健康,据世界卫生组织（WHO）统计,在全世界50多亿人口中平均每年死于恶性肿瘤者达960万人,且数字还在逐年增加。因此,长期以来,各国一直对肿瘤和抗肿瘤药物的研究予以高度重视,并且在抗肿瘤药物的研究上已取得了重大进展。本文选择阿托伐醌为先导化合物,针对其结构以及作用机理,在保留了1,4-萘醌结构的基础上对其化学结构进行了新的设计,并且打通了相应的合成路线。以1,4-萘醌、哌嗪和卤代芳烃为原料,经过Ullman、Michael加成等反应制得了10个未有文献报道的新目标化合物。使用核磁共振氢谱,红外光谱和质谱分析等现代仪器分析手段对合成的目标化合物的结构进行了确证。采用了Du145（人前列腺癌细胞）细胞株,以多柔比星为阳性对照,对合成的目标化合物进行了初步的抗肿瘤活性测定。结果表明：部分目标化合物在给药量范围内表现出良好的抗前列腺癌活性。

论文目录

• 中文摘要
• Abstract
• 第1章 绪论
• 1.1 抗肿瘤药物诱导细胞凋亡研究进展
• 1.2 抗肿瘤药物诱导细胞凋亡的分子机制
• 1.2.1 死亡受体（death receptor,DR）依赖型途径
• 1.2.2 死亡受体（death receptor,DR）非依赖型途径
• 1.2.3 细胞生存因子（PI-3K/Akt途径,HSPs,Survivin及NF-κB）
• 1.3 阿托伐醌的研究现状
• 1.4 阿托伐醌的作用机理
• 1.5 阿托伐醌的抗肿瘤活性
• 第2章 阿托伐醌类似物的设计与合成
• 2.1 目标化合物的设计及化合物列表
• 2.2 目标化合物的合成路线选择
• 2.2.1 中间体的合成路线
• 2.2.2 目标化合物的合成路线选择
• 第3章 实验部分
• 3.1 配体的制备
• 3.2 中间体的制备
• 3.2.1 卤代物与哌嗪反应操作步骤如下
• 3.2.2 采用上述方法合成了一系列含有不同取代基的N-芳基哌嗪中间体
• 3.3 目标化合物的制备
• 3.3.1 中间产物与萘醌反应的具体操作步骤如下
• 3.3.2 HCN-1:2-吗啉-1,4-萘醌的合成
• 3.3.3 HCN-2:2-（4-羟乙基哌嗪）-1,4-萘醌的合成
• 3.3.4 HCN-3:2-（4-（4-咪唑）苯基-哌嗪）-1,4-萘醌的合成
• 3.3.5 HCN-4:2-（4-（（5,6-二甲氧基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚）甲基）哌啶）-1,4-萘醌的合成
• 3.3.6 HCN-5:2-（4-（3-甲氧基吡啶）-哌嗪）-1,4-萘醌的合成
• 3.3.7 HCN-6:2-（4-（4-氟-二苯醚）-哌嗪）-1,4-萘醌的合成
• 3.3.8 HCN-7:2-（4-吡啶-哌嗪）-1,4-萘醌的合成
• 3.3.9 HCN-8:2-（4-（4-氯-3-（三氟甲基）-苯基）哌嗪）-1,4-萘醌的合成
• 3.3.10 HCN-9:2-（4-（2-咪唑-吡啶）-哌嗪）-1,4-萘醌的合成
• 3.3.11 HCN-10:2-（4-（3-甲基吡啶）-哌嗪）-1,4-萘醌的合成
• 第4章 阿托伐醌类似物的抗肿瘤活性研究
• 4.1 体外细胞毒试验
• 4.1.1 试验目的
• 4.1.2 实验仪器和材料
• 4.1.3 原理
• 4.1.4 实验方法
• 4.2 结果
• 第5章 结论
• 参考文献
• 在读期间发表的学术论文及研究成果
• 致谢
• 附录