“右旋糖酐-LDH-阿司匹林”凝胶骨架缓释片的制备与药代动力学研究

论文摘要

1．右旋糖酐及HPMC对LDH-乙酰水杨酸体系缓释性能的影响以乙酰水杨酸（ASP）作层状复合氢氧化物（LDH）的插层客体，制备右旋糖酐（DET）-LDH-ASP载药体系、评价羟丙甲基纤维素（HPMC）作辅料HPMC-DET-LDH-ASP制剂的药物释放性能，考察右旋糖酐复合及羟丙甲基纤维素等辅料对LDH载药系统缓释性能的影响及LDH用作药物载体的制剂效果。以DET-LDH-ASP三级超分子为载药体，羟丙甲基纤维素等作辅助骨架材料，用粉末直接压片法压制HPMC-DET-LDH-ASP片剂，用紫外分光光度法测定不同介质中的药物释放度。实验结果表明，相同介质中HPMC-DET-LDH-ASP制剂的缓释性优于LDH-ASP的HPMC骨架片，而HPMC-LDH-ASP骨架片的缓释性优于ASP的HPMC骨架片；HPMC-DET-LDH-ASP制剂在不同环境表现不同缓释效果与释放机制，在pH1.0的盐酸释放介质中形成不溶性凝胶骨架，药物从水化凝胶层向外扩散，持续12h以上，在蒸馏水和pH6.8的磷酸盐释放介质中，药物通过溶蚀机制释放，持续时间小于6h。研究表明，右旋糖酐复合及羟丙甲基纤维素等辅料的加入能显著提高LDH-ASP载药体系酸性环境下的缓释性能。2．DET-LDH-ASP凝胶骨架缓释片的制备以DET-LDH-ASP三级超分子为载药体，羟丙甲基纤维素等作辅助骨架材料，以f2因子为评价指标，通过正交设计优化、筛选凝胶骨架片的处方，用粉末直接压片法压制HPMC-DET-LDH-ASP片剂，通过紫外分光光度法测定不同介质中药物的体外释放度。结果表明，当黏度为100Pa·s的HPMC用量为45%，海藻酸钠的用量为10%时，片剂具有明显的理想的缓释效果，持续时间达16小时以上，药物的体外释放过程符合一级动力学模型［ln（100-Q）=-0.163t+4.522,R2=0.9944]。研究证明，自制“DET-LDH-ASP”凝胶骨架缓释片处方合理，制备工艺简单，达到了设计要求。3．DET-LDH-ASP缓释片的体内药物代谢动力学研究以自制DET-LDH-ASP缓释片为试验制剂，市售阿司匹林缓释片为参比制剂。选用6只健康雄兔（质量2.5±0.3kg）作实验动物进行单剂量用药试验，随机交叉口服单剂量（含药50mg）市售阿司匹林缓释片和自制DET-LDH-ASP缓释片，以HPLC法测定用药后不同时间血浆中水杨酸浓度，通过用DAS2.0软件拟合得到药动学参数，研究了自制DET-LDH-ASP缓释片的药动学特征及相对生物利用度。结果表明，单剂量用药后，市售阿司匹林缓释片的体内过程符合一室开放模型，其主要药动学参数分别为t1/2α=1.153h， cL=0.336h， AUC=138.536mg·L-1·h， Cmax=26.137mg·L-1，Tmax=3.56h；自制DET-LDH-ASP缓释片的体内过程符合二室开放模型，其主要药动学参数分别为t1/2α=2.4h，cL=0.186h，AUC=260.401mg·L-1·h，Cmax=27.60mg·L-1，Tmax=4.09h，相对生物利用度129.598%。研究结果证明，自制DET-LDH-ASP缓释片在家兔体内具有明显的缓释特性，与同市售阿司匹林缓释片生物等效，达到了设计要求。

论文目录

• 摘要
• ABSTRACT
• 符号说明
• 前言
• 第一章 乙酰水杨酸缓释制剂方法学研究
• 1. 仪器与试剂
• 1.1 实验仪器
• 1.2 药品及试剂
• 2. 体外分析方法的确立
• 2.1 释放度测定方法的确立
• 2.1.1 标准曲线的制备
• 2.1.2 释放度测定方法
• 2.1.3 回收率试验
• 2.1.4 精密度和重现性试验
• 2.1.5 稳定性试验
• 3. 体内分析方法的确立
• 3.1 含量分析方法的确立
• 3.1.1 色谱条件
• 3.1.2 工作液的配制
• 3.1.3 血浆样品的处理方法
• 3.1.4 回收率实验
• 3.1.5 精密度和重现性试验
• 3.1.6 稳定性试验
• 4. 讨论与结论
• 参考文献
• 第二章 右旋糖酐及 HPMC 对 LDH-乙酰水杨酸体系缓释性能的影响
• 1. 试剂与仪器
• 1.1 试剂
• 1.2 主要仪器
• 2. 右旋糖酐及 HPMC 对 LDH-乙酰水杨酸体系缓释性能的考察
• 2.1 DET-LDH-ASP 合成
• 2.1.1 载药率测定
• 2.1.2 LDH-ASP、DET- LDH-ASP 载药体物相表征
• 2.2 药用辅料对“DET-LDH-ASP”体系缓释性能的考察
• 2.2.1 “DET-LDH-ASP”缓释片制备工艺
• 2.2.2 不同骨架材料对“DET-LDH-ASP”体系缓释性能的考察
• 2.2.3 HPMC-DET-LDH-ASP 缓释片在不同释放介质中的释放特性
• 2.2.4 HPMC-DET-LDH-ASP 缓释片工艺重现性
• 2.2.5 HPMC-DET-LDH-ASP 缓释片体外药物释放动力学模型
• 3. 结论
• 参考文献
• 第三章 DET-LDH-ASP 凝胶骨架缓释片的制备
• 1. 试剂与仪器
• 1.1 试剂
• 1.2 仪器
• 2. 测定市售阿司匹林缓释片的体外释放度
• 3. DET-LDH-ASP 凝胶骨架缓释片的制备
• 3.1 DET-LDH-ASP 缓释片的制备工艺
• 3.2 DET-LDH-ASP 缓释片处方筛选方法
• 3.3 羟丙甲纤维素（HPMC）与羧甲基纤维素钠（CMC-Na）联合应用
• 3.4 羟丙甲纤维素（HPMC）与壳聚糖联合使用
• 3.5 羟丙甲纤维素（HPMC）与壳聚糖联合应用
• 3.6 处方筛选
• 3.6.1 释放数据的统计分析
• 3.6.2 正交试验因素水平的设计
• 3.6.3 优化处方的验证
• 3.6.4 自制 DET-LDH-ASP 缓释片质量与溶出特性考察
• 4 讨论与结论
• 参考文献
• 第四章 自制 DET-LDH-ASP 缓释片家兔体内药动学研究
• 1. 材料与仪器
• 1.1 试剂
• 1.2 动物
• 1.3 仪器
• 2. 给药方案与血样采集
• 3. 血清样本中水杨酸的测定
• 4. 数据处理与统计分析
• 5. 血药浓度测定结果
• 5.0 家兔口服市售阿司匹林缓释片血药浓度测定结果
• 5.1 家兔口服 DET-LDH-ASP 缓释片血药浓度测定结果
• 5.2 家兔口服阿司匹林原药粉末血药浓度测定结果
• 5.3 家兔口服 DET-LDH-ASP 缓释粉末血药浓度测定结果
• 5.4 家兔口服四种制剂的药-时曲线比较
• 5.5 药动学数据分析
• 5.5.1 缓释片组药动学数据分析
• 5.5.2 缓释片组药动学参数的计算
• 5.5.3 粉末组药动学数据分析
• 5.5.4 缓释粉末组药动学参数的计算
• 6. 讨论与结论
• 参考文献
• 文献综述
• 参考文献
• 致谢
• 攻读学位期间发表的学术论文