论文摘要
地方性氟中毒是典型的地球化学性疾病,以氟斑牙和氟骨症为主要症状,累及世界许多国家和地区,我国受害较重。过量氟可透过血脑屏障在脑中蓄积,对神经系统产生损害作用,而海马是氟中毒的靶器官。慢性氟中毒对脑损伤的影响已成为令人关注的课题,氟致脑损伤的机制虽尚未明了,但氟致自由基损伤学说得到了许多学者的支持,该学说认为氟致脑损伤与过量氟引起的氧化应激水平升高有关。探求治疗氟中毒的药物已是紧迫的课题。流行病学现场调查和动物实验均已表明,一定浓度的硒可缓解氟中毒,使尿氟排泄,纠正氧自由基和脂代谢混乱,明显抑制氟诱导的脂质过氧化,改善氟中毒所致大脑的损伤。迄今为止,关于硒对氟中毒机体骨相系统的拮抗研究已有相当大的进展,对中枢神经系统的研究虽然也有报道,但缺乏深入性和系统性。此外,为了寻求既有最佳抗氟效果又不产生毒副作用的硒浓度,有必要在前期亚慢性毒理研究所得1.5 mg/L浓度的基础上,寻求更小、更安全的硒抗氟浓度。方法：实验分为拮抗组、预防组、治疗组：（1）拮抗组：240只Sague-Dwley（SD）大鼠,随机分8组,每组30只。对照组饮用自来水,染氟组饮用50mg/L的氟化钠溶液,3个染硒组分别饮用0.375mg/L、0.75mg/L、1.5mg/L的亚硒酸钠溶液,3个氟+硒组分别饮用50mg/L的氟化钠和上述3种浓度梯度的亚硒酸钠两两组合的溶液,染毒时间6个月。（2）预防组：120只SD大鼠,随机分为4组,每组30只。先水后氟对照组先饮用自来水后饮用50mg/L的氟化钠溶液,3个先硒后氟组分别先饮用上述3种浓度的亚硒酸钠溶液,再饮用50mg/L的氟化钠溶液,先后时间各为6个月。（3）治疗组：120只SD大鼠,随机分为4组,每组30只。先氟后水对照组先饮用50mg/L的氟化钠溶液后饮用自来水,3个先氟后硒组分别先饮用50mg/L的氟化钠溶液,再饮用上述3种浓度的亚硒酸钠溶液,先后时间也各为6个月。每组均以大鼠的血氟血硒水平、海马突触体膜流动性、海马PSD-93蛋白和基因表达水平为观测点,观察其在不同浓度硒及不同干预方式对饮水型氟中毒所致脑损伤过程中的变化趋势,评价比较不同浓度硒分别在预防、拮抗和治疗饮水型慢性氟中毒大鼠脑海马损伤中的分子机制及硒的最佳抗氟浓度,寻求治疗氟致脑损伤的药物靶点,为抗氟剂的研制和应用提供科学依据。实验结果：1.拮抗组：氟暴露6个月后,与对照组相比,染氟组（F）大鼠切齿黄白相间有白垩色清晰条纹,氟斑牙症状明显,F组大鼠血氟水平极显著升高（P<0.01）,说明大鼠在50mg/L NaF溶液暴露6个月后,饮水型慢性氟中毒模型复制成功。与对照组相比,氟+低硒组（F+LSe）大鼠血氟水平显著升高（P<0.05）；高硒组（HSe）血硒水平显著升高（P<0.05）；F组和F+LSe组大鼠海马突触体膜流动性显著降低（P<0.05）；F组PSD-93蛋白表达上升30%,F+LSe组上升28%,均呈极显著差异（P<0.01）；F组PSD-93 mRNA水平上升34%,差异极显著（P<0.01）。提示氟中毒可损伤大鼠海马突触体膜,且引起PSD-93在蛋白和mRNA水平异常升高。与F组相比,氟+中硒组（F+MSe）血氟显著降低（P<0.05）,氟+高硒（F+HSe）组极显著降低（P<0.01）；F+HSe组血硒水平极显著升高（P<0.01）；F+HSe组膜流动性显著升高（P<0.05）；F+HSe组PSD-93蛋白表达下降18%（P<0.05）；F+LSe组PSD-93mRNA水平下降19%（P<0.05）,F+MSe和F+HSe组分别下降27%和25%（P<0.01）。提示1.5mg/L的硒可显著拮抗慢性氟中毒致大鼠海马组织的损伤。2.预防组：与先水后氟对照组（W—-F）相比,先高硒后氟组（HSe—F）血氟水平显著降低（P<0.05）,血硒水平显著升高（P<0.05）,先中硒后氟组（MSe—F）血硒水平显著升高（P<0.05）：MSe—F组海马突触体膜流动性显著升高（P<0.05）;MSe—F组PSD-93蛋白表达下降34%,呈极显著差异（P<0.01）;其它各组PSD-93 mRNA水平均无显著性差异（P>0.05）,但随硒浓度的增加,PSD-93基因表达水平有降低的趋势。提示0.75mg/L的硒对慢性氟中毒致大鼠海马组织的损伤的预防效果最明显。3.治疗组：与先氟后水对照组（F—W）相比,其它各组大鼠血氟和血硒水平虽均无显著差异（P>0.05）,但血氟浓度随硒浓度增加而呈现降低趋势；先氟后高硒组（F—HSe）海马突触体膜流动性显著升高（P<0.05）；F—HSe组PSD-93蛋白表达和mRNA水平分别下降了28%和25%,均呈极显著差异（P<0.01）。提示1.5mg/L的硒对慢性氟中毒致大鼠海马组织损伤的治疗效果最明显。综上所述,饮水型慢性氟暴露可致大鼠海马组织氧化应激水平增强,从而使突触体膜流动性降低,海马突触体膜流动性的异常会导致PSD-93表达上调,而硒的干预可以逆转上述氟致大鼠脑海马组织在细胞／分子水平的异常,但不同浓度的硒及不同饲喂方式其效果有所不同。综合来看,1.5mg/L的硒对慢性氟中毒致海马组织的损伤有较好的拮抗和治疗效果,而0.75mg/L的硒则有较好的预防效果,PSD-93可能是防治氟致脑损伤的药物靶点。
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相关论文文献
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- [3].PSD-93通过调节SSTR4改善APP/PS1小鼠认知功能[J]. 神经药理学报 2018(03)