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硫酸头孢喹诺和依普利酮的合成研究

2020-11-29阅读(136)

硫酸头孢喹诺和依普利酮的合成研究

论文摘要

第一部分：头孢喹诺（cefquinome）是动物专用第4代头孢菌素类抗生素,其抗菌谱广、抗菌活性强,对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均显示良好的抗菌活性,尤其对p-内酰胺酶高度稳定‘。目前已被欧盟批准用于牛、猪的呼吸道细菌感染和奶牛乳房炎的临床治疗。本论文对硫酸头孢喹诺的合成工艺进行了研究,对反应条件进行了优化。路线A以头孢噻肟酸为原料,经3位取代,成盐,阴离子交换树脂交换,硫酸成盐,最终得到硫酸头孢喹诺。经1H-NMR确认为头孢喹诺,总收率35.9%。本合成方法原料易得,便于工业化生产。路线B步骤多,操作复杂,产率低,不宜放大。对各步反应进行了探讨。六甲基二硅烷和碘作用生成三甲基碘硅烷,反应时间短,转化率高且无副产物。改进了头孢喹诺氢碘酸盐的析出方法,在丙酮／乙腈体系中能够较好的析出固体,粗收率可达85%,而且产物不经纯化可直接进行下一步反应。用717型碱性阴离子交换树脂替代文献采用的Amberlite LA-2中和头孢喹诺氢碘酸盐的碘化氢,效果良好,收率达53.9%。第二部分：依普利酮为选择性醛固酮受体拮抗剂,用于治疗高血压和慢性心力衰竭。本文对依普利酮的合成工艺进行了研究。在综合分析各合成路线的基础上,选择了以11α-羟基坎利酮为原料,经7位2-甲基呋喃取代,9,11位脱水,呋喃开环,臭氧化,甲基化及双键环氧化等7步最终得到目标产物依普利酮。11α-羟基坎利酮与2-甲基呋喃发生7位亲核取代,立体选择性高,为7α/β=99/1,收率80%。11位羟基用乙基磺酰氯保护,V（吡啶）/V（CHCl3）=1/1,乙酰氯三倍量投料时,24小时即可反应完毕,产物单一且收率高达91.8%。无水甲酸、无水甲酸钠体系中,9,11位成双键,副产物含量最小,收率63.8%。二溴海因可以使7位呋喃开环成顺反双键共存的产物,发现顺式产物常温就可以转化成反式产物,转化温和且粗收率达84%。臭氧氧化反式双键成酸速度快,转化率高又节能环保,连续反应后收率达到63%。双键的环氧化为两相反应,控制好搅拌速度,使两相充分混合反应是关键,产物重结晶后收率达70%以上。

论文目录

  • 学位论文数据集
  • 摘要
  • ABSTRACT
  • 目录
  • 第一部分 硫酸头孢喹诺的合成
  • 第一章 前言
  • 1.1 β-内酰胺类抗生素概述
  • 1.2 青霉素与头孢菌素类抗生素的发展
  • 1.3 第四代头孢菌素类抗生素
  • 1.3.1 第四代头孢菌素的构效关系和作用机制
  • 1.3.2 第四代头孢菌素的特点
  • 1.3.3 第四代头孢菌素的临床应用前景
  • 1.4 头孢喹诺
  • 1.4.1 作用机制
  • 1.4.2 药理作用
  • 1.4.3 临床应用
  • 第二章 合成路线的选择
  • 2.1 构效关系分析
  • 2.2 合成路线选择
  • 2.3 本文研究工作计划安排
  • 第三章 结果与讨论
  • 3.1 路线A（先酰化,后取代）
  • 3.1.1 三甲基碘硅烷的合成
  • 3.1.2 头孢喹诺氢碘酸盐的合成
  • 3.1.3 硫酸头孢喹诺的合成
  • 3.2 路线B（先取代,后酰化）
  • 3.3 路线A与B的比较
  • 3.4 产物分析
  • 3.4.1 硫酸头孢喹诺的含量分析
  • 3.4.2 硫酸头孢喹诺的核磁共振分析
  • 第四章 结论
  • 第五章 实验部分
  • 5.1 主要原料及试剂
  • 5.2 实验仪器及分析方法
  • 5.2.1 仪器和设备
  • 5.2.2 HPLC分析条件
  • 5.3 实验步骤
  • 5.3.1 三甲基碘硅烷（TMSI）的合成
  • 5.3.2 头孢喹诺氢碘酸盐的合成（以头孢噻肟酸为起始原料）
  • 5.3.3 头孢喹诺盐酸盐的合成（以7-ACA为起始原料）
  • 5.3.4 头孢喹诺硫酸盐的合成
  • 参考文献
  • 附录
  • 第二部分 依普利酮的合成
  • 第一章 前言
  • 1.1 醛固酮
  • 1.1.1 醛固酮的发现
  • 1.1.2 醛固酮的生成及代谢途径
  • 1.1.3 醛固酮生理作用
  • 1.2 醛固酮受体拮抗剂
  • 1.2.1 醛固酮受体拮抗剂的发展
  • 1.2.2 醛固酮受体拮抗剂的意义及前景
  • 1.3 依普利酮
  • 1.3.1 依普利酮简介
  • 1.3.2 依普利酮的主要特点
  • 1.3.3 依普利酮的作用机理
  • 1.3.4 依普利酮的临床应用
  • 1.3.5 药代动力学
  • 1.4 本文的目的
  • 第二章 合成路线的确定
  • 2.1 文献报道的合成路线
  • 2.2 合成路线设计的思路
  • 第三章 结果与讨论
  • 3.1 7α-（5-甲基-2-呋喃）-11α-羟基坎利酮即11α,17β-二羟基-7α-（5-甲基-2-呋喃）-3-氧代-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-内酯（2）的合成
  • 3.2 7α-（5-甲基-2-呋喃）-9（11）△-坎利酮即17β-羟基-7α-（5-甲基-2-呋喃）-3-氧代-孕甾-4,9（11）-二烯-21-羧酸,γ-内酯（4）的合成
  • 3.2.1 化合物3的制备
  • 3.2.2 化合物4的制备
  • 3.3 17β-羟基-7α-（反式-△-2-1,4-戊二酮）-3-氧代-孕甾-4,9（11）-二烯-21-羧酸,γ-内酯（trans-5）的合成
  • 3.4 17β-羟基-3-氧代-孕甾-4,9（11）-二烯-7α,21-二羧酸,γ-内酯（7）的合成
  • 3.5 17β-羟基-7α-甲氧羰基-孕甾-4,9（11）-二烯-3-酮-21-羧酸,γ-内酯（9）的合成
  • 3.6 9α,11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸,7-甲酯即依普利酮（10）的合成
  • 3.6.1 依普利酮的HPLC及MS分析
  • 3.6.2 依普利酮的核磁共振分析
  • 第四章 结论
  • 第五章 实验部分
  • 5.1 主要原料及试剂
  • 5.2 分析方法
  • 5.3 实验步骤
  • 5.3.1 7α-（5-甲基-2-呋喃）-11α-羟基坎利酮（2）即11α,17β-二羟基-7α-（5-甲基-2-呋喃）-3-氧代-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-内酯的合成
  • 5.3.2 7α-（5-甲基-2-呋喃）-11α-乙酰氧基坎利酮（3）即11α-乙酰氧基,17β-羟基-7α-（5-甲基-2-呋喃）-3-氧代-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-内酯的合成
  • 5.3.3 7α-（5-甲基-2-呋喃）-9（11）△-坎利酮（4）即17β-羟基-7α-（5-甲基-2-呋喃）-3-氧代-孕甾-4,9（11）-二烯-21-羧酸,γ-内酯的合成
  • 5.3.4 17β-羟基-7α-（反式-4-氧-pent-2-enoyl）-3-氧代-孕甾-4,9（11）-二烯-21-羧酸,γ-内酯（trans-5）的合成
  • 5.3.5 5α,17β-二羟基孕甾-9（11）烯-3-氧,7α,21-二羧酸,二-γ-内酯（7）的合成
  • 5.3.6 17β-羟基-7α-羰甲氧基-孕甾-9（11）烯-3-氧,21-二羧酸,γ-内酯（9）的合成
  • 5.3.7 9α,11α-环氧-17β-羟基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-7α,21-二羧酸,7-甲酯（10）的合成
  • 参考文献
  • 附录
  • 致谢
  • 发表的论文及参加科研情况
  • 作者及导师简介
  • 附件

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