论文摘要
喹诺酮类抗生素是在吡酮酸的结构基础上进行修饰改造而成的一类全合成抗菌药,有很好的抗菌活性、广泛的临床应用和低毒的特点。昌欣沙星是1-环丙基-7-（S,S-2,8-二氮双杂环[4.3.0]壬烷-8-基）-6-氟-8-二氟甲氧-4-氧代-1,4-二氢-3-奎琳羧酸,与莫西沙星结构类似。为研究昌欣沙星的体内抗菌活性,本论文采用肺部感染模型和全身败血症感染模型对其体内药效进行了研究,其中肺部感染选用1株青霉素敏感肺炎链球菌（PSSP）、1株青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）和2株产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯杆菌,全身感染选用1株甲氧西林敏感株金黄色葡萄球菌（MSSA）,1株耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRS A）,2株耐万古霉素粪肠球菌（VRE）,1株青霉素敏感肺炎链球菌（PSSP）和1株产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯杆菌。结果表明,昌欣沙星口服给药对青霉素敏感株肺炎链球菌ATCC 6301（PSSP）、青霉素耐药株肺炎链球菌62（PRSP）、产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯杆菌9613和产超广谱β内酰胺酶肺炎克雷伯杆菌7（ESBLs）肺部感染小鼠均有较好的疗效,抗菌活性和莫西沙星相近（P>0.05）,对PSSP、PRSP肺部感染小鼠疗效明显优于左氧氟沙星和环丙沙星（P<0.01）,对肺炎克雷伯杆菌9613、7肺部感染疗效明显弱于左氧氟沙星（P<0.01）,弱于环丙沙星（0.01<P<0.05）。昌欣沙星口服给药对金黄色葡萄球菌ATCC29213（MSSA）、金黄色葡萄球菌0910（MRSA）、耐万古霉素粪肠球菌ATCC 700802（VRE）、耐万古霉素粪肠球菌ATCC 51575（VRE）,静脉给药对青霉素敏感肺炎链球菌ATCC6301（PSSP）、产超广谱β内酰胺酶（ESBLs）肺炎克雷伯杆菌9613全身感染小鼠均有较好的疗效,ED50分别为2.62、26.01、5.18、15.39、9.15、32.37mg/kg,抗菌活性和莫西沙星相当,对金黄色葡萄球菌、粪肠球菌和肺炎链球菌的抗菌活性明显强于左氧氟沙星（P<0.01）,对肺炎克雷伯菌活性弱于左氧氟沙星（0.01<P<0.05）。昌欣沙星是新型结构的喹诺酮类抗菌药物,其有着良好的体内抗菌活性,具有进一步开发研究的潜力,为临床研究提供基础和参考。选取663株临床分离致病菌为实验菌,以头孢美唑、头孢西丁、头孢替坦、头孢米诺、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢哌酮、头孢吡肟为对照药物,分别采用平皿二倍稀释法测定药物最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）、绘制杀菌曲线（KCs）并行诱导耐药实验,观察头孢拉宗的体外抗菌作用；建立小鼠腹腔感染模型,评价头孢拉宗皮下给药对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌感染小鼠的体内疗效。头孢拉宗对多种革兰阴性菌具有较高的抗菌活性,尤以对大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性更为突出,其MIC50、MIC90分别为0.5、8μg/ml,对产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性也较强,其MIC50、MIC90分别为4、8μg/ml;头孢拉宗对革兰阴性菌的抗菌作用大多优于头孢西丁、头孢美唑、头孢唑啉、头孢哌酮、头孢替坦和头孢呋辛,而对革兰阳性菌的抗菌活性较弱,与头孢替坦和头孢米诺相近。MBC和KCs测定结果表明,头孢拉宗对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌均具有杀菌作用。以1/4MIC剂量诱导20 d后,头孢拉宗对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌的抗菌活性无明显改变。头孢拉宗皮下给药对大肠埃希菌ATCC25922、大肠埃希菌1515、肺炎克雷伯杆菌7、肺炎克雷伯杆菌9613感染小鼠的体内疗效明显优于头孢美唑和头孢唑啉（均P<0.01）；对金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内疗效与头孢美唑相近（P>0.05）,但弱于头孢唑啉（P<0.01）。注射用头孢拉宗钠对多数革兰阴性菌,特别是大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌具有较强的体外抗菌活性；同时对大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌、金黄色葡萄球菌腹腔感染小鼠的体内疗效也较好。